他斯索兰钠盐的制备

背景及概述^[1]

最近，酰基磺酰胺LY573636·Na（他斯索兰钠盐）已经出现据报道具有针对多种抗体的强效抗肿瘤活性，动物模型中的肿瘤异种移植物包括：结肠，肺，乳房，卵巢和前列腺。

制备^[1]

他斯索兰钠盐的制备如下：

步骤1）：5-溴噻吩-2-磺酰胺（3）

在N2下将磺酰氯2（200.36g，766.1mmol）和2-甲基四氢呋喃（1.2L）合并，形成浅黄色溶液。将溶液冷却至0-5℃。在0.5小时内将浓缩的NH4OH水溶液（384.29g，3.07mol）滴加到反应中。使反应温热至室温，并加入去离子水（600mL）。使用37％浓度将反应混合物的pH调节至pH~2。盐酸水溶液（484.1g，4.85mol）。分离各相，水层用2-甲基四氢呋喃（200mL）反萃取，合并有机层。将DI水（1L）加入到有机层中，并在大气压下蒸馏混合物直至反应器温度达到99℃。收集总共1475mL馏出物。

使混合物冷却至室温，在此期间形成磺酰胺3浆液。一旦在室温下，加入固体碳酸氢钠（19.65g，233.9mmol），并将浆液搅拌90分钟。过滤产物，用去离子水（600mL）洗涤湿饼。将产物在Vacuo中在45℃下干燥过夜，得到178.54g（734.9mmol，95.9％产率）灰白色产物，其含有不可检测水平的二聚体9.5-溴噻吩-2-磺酰胺，产率734.9mmol，95.9％

1HNMR（d6-DMSO，400MHz）： δ7.79（s，2H）; 7.38（d，J=4.0Hz，1H）; 7.30（d，J=4.0Hz，1H）。

13CNMR（d6-DMSO，100MHz）： δ146.6, 130.9, 130​​.6, 116.8。

步骤2）：N-（5-溴代噻吩-2-基磺酰基）-2,4-二氯苯甲酰胺（6）。

在N2下将磺酰胺3（5.02g，20.65mmol）与乙酸异丙酯（45mL），三乙胺（5.24g，51.8mmol）和DMAP（13.3mg，108.5μmol）合并，形成浅黄色溶液。将混合物加热至55℃，然后在1小时内加入酰氯10（1.64M，13.59g，22.31mmol）的甲苯溶液，保持温度在50-60℃。在添加过程中，胺盐沉淀，形成灰白色浆液。加入酰氯的容器用甲苯（5mL）冲洗，并将该冲洗液加入反应混合物中。

加完后，将混合物在50-60℃保持1小时。加入去离子水（30.55g），将混合物加热至45-55℃，溶解盐并产生两相。抽出下层水相并弃去。在仍然在45-55℃的同时，将混合物用0.7MHCl（35.91g，24.9mmol）洗涤。分离各层，弃去水相。用0.7MHCl（35.64g，24.7mmol）洗涤（在室温下）有机相，然后用去离子水（25.1g）洗涤。将经洗涤的有机相转移至具有iPAc（4.93g，5.66mL）的烧瓶中并进行常压蒸馏，收集33.63g馏出物，用甲苯（22.07g，25.3mL）稀释，蒸馏至18.7g，用甲苯稀释（21.43g）。，24.6mL），蒸馏至23.5g。

这导致混合物具有低水平的iPAc和TEA。将混合物冷却至45-55℃，用酰基磺酰胺6（5mg）接种，并在该温度下保持1小时，然后在至少1小时内冷却至20-25℃。达到25℃后，在2小时内加入正庚烷（60mL）。将白色浆液在20-25℃下搅拌至少1小时，然后过滤浆液。将湿滤饼用10mL的2：1正庚烷/甲苯洗涤，然后用10mL的正庚烷洗涤。将产物在Vacuo中在45℃下用N2吹扫干燥。这样得到酰基磺酰胺产物6（8.07g，19.39mmol，93.9％产率），<0.3％杂质，其为白色。N-（5-溴-苯硫酚-2-基磺酰基）-2,4-二氯苯甲酰胺，（8.07g，19.39mmol，93.9％产率）

1HNMR（d6-DMSO，400MHz）： δ7.74（d，J=2.4Hz，1H）; 7.71（d，J=4.8Hz，1H）; 7.58（d，J=8.4Hz，1H）; 7.51（dd，J=8.4,2.0Hz，1H）; 7.42（d，J=4.0Hz，1H）。

13CNMR（d6-DMSO，100MHz）： δ164.5, 139.9, 136.2, 135.1, 132.4, 131.3, 131.2, 130.6, 129.5, 127.5, 121.1。

步骤3）：（5-溴噻吩-2-基磺酰基）（2,4-二氯苯甲酰基）酰胺钠（7）（他斯索兰钠盐）

在N2下将酰基磺酰胺6（18.335kg，44.17mol），异丙醇（185L），51％NaOH水溶液（3.350kg，42.71mol，0.967当量）和去离子水（2.215kg）合并。将浆液在25℃下搅拌直至其变成澄清溶液。将该溶液通过碳过滤器，然后通过0.45μm过滤器过滤，接着过滤0.22μm过滤器，并收集在结晶容器中，冲洗初始容器并用IPA（90L）过滤。将过滤的溶液在大气压下蒸馏直至55L溶液保留在结晶容器中。将浓缩的溶液冷却至25℃，用酰基磺酰胺钠盐7（0.178kg）接种，并搅拌至少30分钟。加入正庚烷（127.5L），使产物结晶。

将所得浆液在25℃下搅拌至少30分钟。将稀释的浆料以0.5℃/min的速率从25℃至60℃热循环三次。熟化后，将浆液以0.5℃/min冷却至-5℃并搅拌至少1小时，然后过滤。将湿饼用预先冷却至-5℃的95：5正庚烷/IPA混合物（92.5L正庚烷，5LIPA）洗涤。最后，将湿滤饼在40℃下用N2吹扫在真空中干燥。这样得到酰基磺酰胺钠盐产物7（16.838kg，38.52mol，产率87.2％），其为白色。（5-溴噻吩-2-基磺酰基）（2,4-二氯苯甲酰基）酰胺钠（他斯索兰钠盐，16.838kg，38.52mol，87.2％产率）。

1HNMR（d6-DMSO，400MHz）： δ7.53（d，J=8.4Hz，1H）; 7.49（d，J=1.6Hz，1H）; 7.35（dd，J=8.4,1.6Hz，1H）; 7.31（d，J=4.0Hz，1H）;7.14（dd，J=4.0,0.8Hz，1H）。

13CNMR（d6-DMSO，100MHz）：δ169.9, 148.7, 138.7, 132.9, 131.4, 131.0, 129.3, 129.2, 129.0, 126.6, 114.6。

主要参考资料

[1] Development of an Acyl Sulfonamide Anti-Proliferative Agent, LY573636 · Na†