2-氯-3-溴噻吩的制备及其有机反应

2-氯-3-溴噻吩又称3‑溴‑2‑氯噻吩，无色至淡黄色油状液体，难溶于水，易溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、DME等有机溶剂。2-氯-3-溴噻吩为双卤代噻吩中间体，噻吩环上C-Br与C-Cl键反应活性差异显著：C-Br活性更高，可选择性发生Suzuki偶联；C-Cl活性相对惰性，可在后续步骤再转化，是该砌块最大优势。2-氯-3-溴噻吩主要用于药物砌块、聚噻吩光电材料合成；具有刺激性，需通风条件下操作。

制备方法

向圆底烧瓶中加入冰醋酸（115.0mL）与3-溴噻吩（25.0g，153.3mmol）。将反应混合物加热至回流，分批加入N-氯代丁二酰亚胺（20.58g，154.0mmol）（注：每次加料时反应剧烈）。加料完毕后，反应混合物继续回流3小时。将反应液冷却，倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，依次用水、稀盐酸、饱和食盐水洗涤。除去溶剂，得到深色液体即为2-氯-3-溴噻吩27.91g，收率87%。该产物使用前需蒸馏提纯[1]。

有机应用

2‑氯‑3‑(2,3‑二氟苯基)噻吩的制备：将2-氯-3-溴噻吩(9.7g,49mmol)、(2,3-二氟苯基)硼酸(11.6g,74mmol)、Pd(dppf)Cl₂(1.2g,1.47mmol)和DIEA(19.0g,147mmol)在1,4-二噁烷/H2O(200/40mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物冷却至室温并倒入水(200mL)中。将水层用DCM(200mLx3)萃取。将有机层合并,经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱(100% PE)上纯化,以给出2-氯-3-(2,3-二氟苯基)噻吩(10.9g,收率:95%)。MS(方法A)m/z NA，t=2.02min[2]。

2-氯-3-溴噻吩（1.00mL）、3-氨基苯硼酸（2.2266g）与四 (三苯基膦)钯（544.8mg）置于40mL二甲氧基乙烷和15mL 2.0mol/L碳酸钾水溶液的混合溶剂中，体系通入干燥氮气保护。反应混合物于90℃加热过夜。随后将反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯与水进行分液。乙酸乙酯有机相经无水硫酸镁干燥、过滤，减压浓缩。所得残留物采用硅胶柱色谱纯化，洗脱剂依次使用二氯甲烷/正己烷体积比1:1、4:3以及2:1混合液，得到1.80g 3-(2-氯噻吩-3-基)苯胺[3]。

参考文献

[1] MERCK & CO., INC.. Heterobicyclic sulfonamides:US94265292A[P]. 1994-01-04.

[2] 赛诺菲. 噻吩并噻二嗪、其制备及其治疗应用:CN202480054139.6[P]. 2026-03-20.

[3] ARRAY BIOPHARMA, INC., LYSSIKATOS, Joseph P., WENGLOWSKY, Steven Mark, et al. CAPREOMYCIN DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIBACTERIALS:US2007063884W[P]. 2007-11-15.