米诺地尔的合成工艺介绍

【背景及概述】^[1][2][3]

米诺地尔(minoxidil)是由普强公司在20世纪60年代率先推出的钾通道开放剂，具有强烈的扩张血管作用，主要用于治疗重度、顽固性高血压，临床上已应用多年，它的副作用之一即为口服后引起多毛症。早在八十年代初期,即有一些医院利用此副作用,将米诺地尔片剂粉碎并用适当的溶剂溶解,制成局部使用的溶液或软膏，给脱发病人外用，但这些制剂在其疗效和安全性上缺少系统性的研究和结论。1987年美国FDA批准2%米诺地尔溶液在美国上市，商品名Rogaine,，用于治疗男性脱发；1996年美国食品药品管理局(FDA)批准普强公司生产米诺地尔搽剂用于治疗斑秃和雄激素性脱发，随后法国和英国等欧洲国家也开始上市销售，自从1986年均月2%米诺地尔溶液在加拿大上市以来，它在安全性方面有良好的口碑，在大约24500名使用者中副作用的发生率低于2%，并且没有发生严重的副作用，近年我国也有5%和2%的米诺地尔制剂用于临床。

米诺地尔是钾通道激活剂，可阻止钙的内流。因钙存在时，表皮生长因子抑制毛发生长，故米诺地尔可减轻表皮生长因子诱导的生长抑制，使毛发生长加快。扩张血管，降低外周阻力。因其有强大的对小血管扩张作用，改善皮肤局部微循环，增加皮肤供血量，延长上皮细胞存活时间，使毛囊周围淋巴细胞浸润消失，促使毛发生长，使毳毛变为终毛。血压正常及未经过治疗的高血压患者局部使用时，没有显示出由于米诺地尔吸收而引起的全身作用。

【规格】^[2][4]

米诺地尔溶液：1%，2%，5%

米诺地尔搽剂：1%，2%，5%

米诺地尔凝胶：2%

片剂：2.5 mg

【用法用量】^[2][4]

米诺地尔溶液/搽剂/凝胶：外用适量，涂搽于患处。一日3～5次，局部按摩3～5 分钟，每天总用量不超过2mL，连续数月。

片剂：口服：开始每次2.5 mg，每日2次，渐增至每次5～10 mg，每日2次。

【适应症】^[2][4]

米诺地尔溶液/搽剂/凝胶：用于斑秃、雄激素性脱发及其他脱发症。

片剂：本品可直接松弛血管平滑肌，使血管扩张，血压下降。降压强度大于肼屈嗪，且持久，一次用药可维持作用24小时以上。用于顽固性高血压及肾性高血压。常与普萘洛尔等β受体阻滞剂合用，以增强疗效，克服不良反应

【药理作用及作用机制】^[1]

1.刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化：将正常人的毛囊上皮细胞在不同浓度的米诺地尔液中培养，在微摩尔浓度时米诺地尔可刺激毛囊上皮细胞增殖。米诺地尔硫酸盐是刺激毛发生长的活性代谢物，而硫酸转移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。经鼠触须毛囊的体外组织学培养以及采用35S标记的半胱氨酸合成头发角蛋白的实验证实：米诺地尔及其硫酸盐均具有生发作用。体外实验显示米诺地尔硫酸盐的作用是米诺地尔的14倍，若加入磺基转移酶的抑制剂或硫酸清除剂，可抑制米诺地尔的生发作用，但对硫酸代谢物的作用无影响。动物实验显示：米诺地尔可以增加真皮乳头、毛母质、外毛根鞘和毛周围纤维细胞合成的数量，从而延长毛发生长期，促进毳毛向终毛转化。

2.促使血管生成，增加局部血液供应:毛发生长依靠毛乳头的血管网络供给营养，在毛发的不同生长周期,血管内皮细胞生长因子的mRNA表达不同，生长期血管内皮细胞生长因子mRNA在真皮乳头细胞中强烈表达,但在退行期和休止期则表达较少。实验表明，米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮细胞生长因子mRNA及其蛋白的表达，从而促进真皮乳头血管形成，增加局部血液供应。

3.开放钾通道：钾通道开放是调节毛发生长的重要步骤，动物模型的体内外实验均显示米诺地尔是钾通道激活剂，可增加钾离子的通透性，阻止钙离子流入细胞内，结果导致细胞中游离钙离子浓度下降，而有钙离子时，表皮生长因子抑制毛发生长。

【药代动力学】[1]

米诺地尔外用系统吸收仅为所用剂量的0.3%～4.5%。动物实验证实米诺地尔皮下吸收的量较低，大约为5%～36%，30%～78%留在皮肤上。头皮组织内米诺地尔低于给药量的5%，大约50%可能以某种方式在头皮表面散失。搽剂中的药物含量可能对血浆浓度有影响，用1%、5%米诺地尔搽剂治疗脱发患者，每次用药1mL，每日2次，给予1%米诺地尔搽剂3 h后，血浆浓度为0～5μg/L（平均0.63μg/L），而给予5%米诺地尔搽剂3 h后，血浆浓度为0～48.7μg/L（平均2.1μg/L）。

【不良反应】^[2][4]

1. 外用可致刺激性皮炎(红肿、皮屑和灼痛)，非特异性过敏反应，风团、过敏性鼻炎、面部肿胀、过敏、气短、头痛、神经炎、头晕、晕 厥、眩晕、水肿、胸痛、血压变化、心悸和脉搏频率变化。

2. 使用片剂时有心动过速、心输出量增加、水钠潴留及多毛症等。

【注意事项】^[2]

1. 患者在考虑使用米诺地尔溶液治疗前必须进行病史和身体检查，医生必须确定患者具有正常的头皮

2. 原有心脏病病史的患者应当意识到使用米诺地尔溶液可能病情恶化，使用本品时，应注意观察由米诺地尔引起的全身作用的一些征兆，一旦发生全身作用或严重的皮肤病反应，患者应停止使用本品，并与医生联系

3. 尽管米诺地尔溶液的临床试验没有证据显示吸收的米诺地尔足以导致全身作用，但部分米诺地尔会被皮肤吸收并可能存在心动过速，心绞痛或增强由胍乙啶引起的直立性低血压，在同时服用外周舒血管药的患者中仍可能存在体位性低血压。

【制备】^[5]

一种米诺地尔的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

1.氧化反应

(1) 将有机溶剂加入到反应釜内，控制釜内温度15-18℃；

(2) 将2,4-二氨基-6-氯嘧啶固体慢慢加入反应釜内，加热升高反应釜至溶剂回流，所述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶与有机溶剂的质量比为150：300-350；

(3) 将有机溶剂加入到另一个干净的反应釜内，再向釜内加入间氯过氧苯甲酸，搅拌均匀，所述的间氯过氧苯甲酸与有机溶剂的质量比为(180-220)： (620-650)；

(4) 将步骤(3)溶解好的间氯过氧苯甲酸的有机溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至步骤(2)获得的2,4-二氨基-6-氯嘧啶的有机溶液中，共用10-12小时分批滴加完，继续回 流搅拌至少3小时，所述的间氯过氧苯甲酸与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的质量比为(185-220)： 150；

(5) 反应结束后自然冷却至室温，溶液浑浊为白色，用TLC跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当TLC显示反应完成，进入后处理阶段；

(6) 中间产物后处理：

a、反应釜降温，向釜里滴加还原性盐的水溶液，控制温度在25-30℃之间，淬灭反应，滴加3-5小时后，静置分层，无机相和有机相分开，向有机相里加入饱和食盐水，搅拌、静 置、分层，再次分离无机相和有机相；

b、向有机相里加入石油醚充分搅拌，继续水浴控温至25-30℃之间，静置过夜；

c、将过夜后的反应液慢慢分次放入滤框进行抽滤，真空抽滤，所得滤饼用石油醚洗涤多次，再抽干，最后真空干燥得到反应中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物；

2.缩合反应

(1) 先将丙酮加入反应釜内，然后将碳酸钾加入丙酮里，搅拌均匀，在按比例依次加入步骤A制得的中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物、哌啶，充分搅拌，设置水浴温度55-60℃条件下，进行缩合反应，回流10-11小时后，冷却至室温，用TLC跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当TLC显示反应完成，准备后处理阶段，所述的中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物：哌啶：丙酮：碳酸钾的质量比＝120:70-80:370-380:205- 220；

(2) 产品后处理：

a、向步骤(1)的反应釜里慢慢滴加酸度调节剂调节体系的pH值；

b、当体系的pH值调到4.5-4时，停止滴加酸度调节剂，蒸馏去除溶剂丙酮，再向反应釜内加入乙酸乙酯，搅拌、静置，分层，将有机相和无机相分离；

c、向无机相中再加入乙酸乙酯搅拌、静置，分层，分离有机相和无机相， 无机相用乙酸乙酯再次分离；

d、最后合并上述所得到的有机相即乙酸乙酯层，向其中加入适量的饱和食盐水，搅拌、静置30-40分钟，分层，将无机层和乙酸乙酯层分开，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液减压蒸馏，去除并回收乙酸乙酯，浓缩产品，得到产物粗品；

C、粗品精制

(1) 将溶剂异丙醇加入反应釜内，然后将上述所得到的粗品加入其中搅拌溶解，用冰水浴对体系降温，所述的异丙醇的加入量是粗品质量的3-4倍；

(2) 当体系温度降到4℃时，开始出现结晶，继续冰水浴降温至0～4℃之间，打浆，10小时后，出现大量白色固体，离心甩滤，滤饼用石油醚多次淋洗，得到白色固体1；

(3) 滤液和淋洗液混合，静置，有大量固体产生，再抽滤，滤饼用石油醚多次淋洗，得到白色固体2；

(4) 将白色固体1和白色固体2，在50℃下真空干燥5-6小时，得到最终产品。

【主要参考资料】

[1] 陈声利, 孙建方. 米诺地尔治疗脱发的药理与临床研究[D]. , 2004.

[2] 马振友 主编.最新皮肤科药物手册.西安：世界图书出版公司西安分公司.2008.

[3] 于春芬, 杨素珍, 薛虹. 外用米诺地尔治疗脱发综述[J]. 山东医药工业, 2000, 3: 019.

[4] 朱红,王志同,顾士忠 主编.全科医生药物手册.济南：山东科学技术出版社.2007

[5] 常松;王喆明;何万通;慕龙治;范征;吴章栓一种米诺地尔的合成工艺. CN107235919A，申请日2017-06-22.