米诺地尔的药理作用

背景及概述^[1]

米诺地尔别名长压定，敏乐定，分子式与相对分子质量C9H15N5O＝209.25，为白色或类白色结晶性粉末，微溶于水或氯仿，略溶于乙醇，微溶于丙酮，溶于冰醋酸。能直接作用于血管壁，扩张小动脉，降低外周阻力，使血压下降，亦可增加心率及心排血量，但其降压作用较肼屈嗪显著而持久。米诺地尔的稀溶液，作为一种有效治疗脱发的药物，受到广泛的关注。当今社会，由于生活节奏的加快，人们的压力越来越大，导致脱发患者越来越多，对于防治脱发类美容药物需求量也逐年增加，米诺地尔的稀溶液作为一种安全、有效治疗脱发的药物，具有很好的应用价值市场前景。在国内，关于米诺地尔的合成研究鲜见报道，国外关于米诺地尔的合成工艺，比较复杂，收率不高。因此，对米诺地尔的合成研究具有一定的意义。

药理作用^[2-3]

米诺地尔直接扩张小动脉，因而降压，但具体机制未明。本品不扩张小静脉。周围血管阻力减低后引起反射性心率加快、心排血量增加。降压后肾素活性增高，引起水钠潴留。本品不干扰血管运动反射，故不发生直立性低血压。米诺地尔是治疗脱发常用而且有效的药物，但对其药理作用及其作用的靶细胞，却不十分清楚，近年来研究表明，米诺地尔可能是通过以下多种途径促进毛发生长。

(一)刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化：将正常人的毛囊上皮细胞在不同浓度的米诺地尔液中培养，在微摩尔浓度时米诺地尔可刺激毛囊上皮细胞增殖。米诺地尔硫酸盐是刺激毛发生长的活性代谢物，而硫酸转移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。经鼠触须毛囊的体外组织学培养以及采用35S标记的半胱氨酸合成头发角蛋白的实验证实：米诺地尔及其硫酸盐均具有生发作用。体外实验显示米诺地尔硫酸盐的作用是米诺地尔的14倍，若加入磺基转移酶的抑制剂或硫酸清除剂，可抑制米诺地尔的生发作用，但对硫酸代谢物的作用无影响。动物实验显示：米诺地尔可以增加真皮乳头、毛母质、外毛根鞘和毛周围纤维细胞合成的数量，从而延长毛发生长期，促进毳毛向终毛转化。

(二)促使血管生成，增加局部血液供应：毛发生长依靠毛乳头的血管网络供给营养，在毛发的不同生长周期，血管内皮细胞生长因子的mRNA表达不同，生长期血管内皮细胞生长因子mRNA在真皮乳头细胞中强烈表达，但在退行期和休止期则表达较少。实验表明，米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮细胞生长因子mRNA及其蛋白的表达，从而促进真皮乳头血管形成，增加局部血液供应。

(三)开放钾通道：钾通道开放是调节毛发生长的重要步骤，动物模型的体内外实验均显示米诺地尔是钾通道激活剂，可增加钾离子的通透性，阻止钙离子流入细胞内，结果导致细胞中游离钙离子浓度下降，而有钙离子时，表皮生长因子抑制毛发生长。

药代动力学^[3]

米诺地尔外用系统吸收仅为所用剂量的0.3%～4.5%。动物实验证实米诺地尔皮下吸收的量较低，大约为5%～36%，30%～78%留在皮肤上。头皮组织内米诺地尔低于给药量的5%，大约50%可能以某种方式在头皮表面散失。搽剂中的药物含量可能对血浆浓度有影响，用1%、5%米诺地尔搽剂治疗脱发患者，每次用药1mL，每日2次，给予1%米诺地尔搽剂3h后，血浆浓度为0～5μg/L(平均0.63μg/L)，而给予5%米诺地尔搽剂3h后，血浆浓度为0～48.7μg/L(平均2.1μg/L)。

适应证^[2]

米诺地尔用于治疗高血压，为第二或第三线用药。溶液剂、酊剂用于治疗男性型脱发和斑秃。

用法用量^[2]

1.片剂

(1)成人：口服，开始一次2.5mg，一日2次，以后每3日将剂量加倍，逐渐增至出现疗效，维持量每日10～40mg，单次或分次服用。最多一日不能超过100mg。

(2)小儿：口服按体重每日0.2mg/kg，一日1次给药，以后每3日调整剂量，每次每日按体重增加0.1mg/kg，12岁以下一日最多为50mg。维持量按体重一日0.25～1mg/kg，每日单次或分次服用。

2.酊剂：每次1ml(米诺地尔50mg，约7喷)，涂于头部患处，从患处的中心开始涂抹，并用手按摩3～5分钟，不管患处的大小如何，均使用该剂量。每天总量不得超过2ml。

不良反应^[2]

1.反射性交感兴奋可引起心率加快、心律失常、皮肤潮红。

2.水钠潴留引起体重增加、下肢水肿。

3.米诺地尔溶液主要不良反应为多毛症。一项大规模的安全性试验表明，米诺地尔治疗雄激素性脱发安全有效，不增加心血管事件，无明显系统性不良反应。由1333例女性雄激素性脱发患者参加的安慰剂对照的临床试验：自发报告和调查员询问相结合，调查除头皮以外的其他部位头发的生长。有4%的病例出现多毛症，呈剂量相关性(5%米诺地尔>2%米诺地尔>安慰剂)，9例(7例5%米诺地尔，2例2%米诺地尔)因多毛中断治疗。米诺地尔液会引起刺激性或变应性接触性过敏反应，部分患者可出现瘙痒和头皮脱屑的症状，但对变应性接触性皮炎患者进行斑贴试验表明，对大部分患者而言，丙二醇溶剂是真正的过敏原，而不是米诺地尔本身。因此更换溶剂可以避免部分过敏反应。5%米诺地尔液比2%米诺地尔液更易引起局部刺激反应。

禁忌^[2]

嗜铬细胞瘤患者禁用。

注意事项^[2]

1.肺源性心脏病、心绞痛、慢性充血性心力衰竭及严重肝功能不全者慎用。

2.使用本品治疗后初期血尿素氮及肌酐增高，但继续治疗后下降至用药前水平。

3.血浆肾素活性、血清碱性磷酸酶、血钠可能增高。

4.血细胞计数及血红蛋白可能因血液稀释而减低。

5.应用本品时应定时测量血压、体重。

6.突然停药可致血压反跳，故宜逐渐撤药。

7.酊剂应在头发和头皮完全干燥时使用，使用本品后，应清洗双手。

8.FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。

药物相互作用^[2]

1.本品与其他降压药、硝酸盐类同用可使降压作用加强。

2.非甾体消炎镇痛药、拟交感胺类与本品同用可使降压作用减弱。

规格^[2]

片剂：2.5mg。酊剂：5%(60ml：3g)。

制备^[1]

一种米诺地尔的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

A、氧化反应

(1)将有机溶剂加入到反应釜内，控制釜内温度15-18℃；

(2)将2，4-二氨基-6-氯嘧啶固体慢慢加入反应釜内，加热升高反应釜至溶剂回流，所述的2，4-二氨基-6-氯嘧啶与有机溶剂的质量比为150：300-350；

(3)将有机溶剂加入到另一个干净的反应釜内，再向釜内加入间氯过氧苯甲酸，搅拌均匀，所述的间氯过氧苯甲酸与有机溶剂的质量比为(180-220)：(620-650)；

(4)将步骤(3)溶解好的间氯过氧苯甲酸的有机溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至步骤(2)获得的2，4-二氨基-6-氯嘧啶的有机溶液中，共用10-12小时分批滴加完，继续回流搅拌至少3小时，所述的间氯过氧苯甲酸与2，4-二氨基-6-氯嘧啶的质量比为(185-220)：150；

(5)反应结束后自然冷却至室温，溶液浑浊为白色，用TLC跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当TLC显示反应完成，进入后处理阶段；

(6)中间产物后处理：

a、反应釜降温，向釜里滴加还原性盐的水溶液，控制温度在25-30℃之间，淬灭反应，滴加3-5小时后，静置分层，无机相和有机相分开，向有机相里加入饱和食盐水，搅拌、静置、分层，再次分离无机相和有机相；

b、向有机相里加入石油醚充分搅拌，继续水浴控温至25-30℃之间，静置过夜；

c、将过夜后的反应液慢慢分次放入滤框进行抽滤，真空抽滤，所得滤饼用

石油醚洗涤多次，再抽干，最后真空干燥得到反应中间体2，6-二氨基-4-氯

嘧啶-1-氧化物；

B、缩合反应

(1)先将丙酮加入反应釜内，然后将碳酸钾加入丙酮里，搅拌均匀，在按比例依次加入步骤A制得的中间体2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物、哌啶，充分搅拌，设置水浴温度55-60℃条件下，进行缩合反应，回流10-11小时后，冷却至室温，用TLC跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当TLC显示反应完成，准备后处理阶段，所述的中间体2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物：哌啶：丙酮：碳酸钾的质量比＝120：70-80：370-380：205-220；

(2)产品后处理：

a、向步骤(1)的反应釜里慢慢滴加酸度调节剂调节体系的pH值；

b、当体系的pH值调到4.5-4时，停止滴加酸度调节剂，蒸馏去除溶剂丙酮，再向反应釜内加入乙酸乙酯，搅拌、静置，分层，将有机相和无机相分离；

c、向无机相中再加入乙酸乙酯搅拌、静置，分层，分离有机相和无机相，无机相用乙酸乙酯再次分离；

d、最后合并上述所得到的有机相即乙酸乙酯层，向其中加入适量的饱和食盐水，搅拌、静置30-40分钟，分层，将无机层和乙酸乙酯层分开，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液减压蒸馏，去除并回收乙酸乙酯，浓缩产品，得到产物粗品；

C、粗品精制

(1)将溶剂异丙醇加入反应釜内，然后将上述所得到的粗品加入其中搅拌溶解，用冰水浴对体系降温，所述的异丙醇的加入量是粗品质量的3-4倍；

(2)当体系温度降到4℃时，开始出现结晶，继续冰水浴降温至0～4℃之间，打浆，10小时后，出现大量白色固体，离心甩滤，滤饼用石油醚多次淋洗，得到白色固体1；

(3)滤液和淋洗液混合，静置，有大量固体产生，再抽滤，滤饼用石油醚多次淋洗，得到白色固体2；

(4)将白色固体1和白色固体2，在50℃下真空干燥5-6小时，得到最终产品。

主要参考资料

[1] CN201710478721.7一种米诺地尔的合成工艺

[2] 新编临床药物学

[3] 米诺地尔治疗脱发的药理与临床研究