2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物的制备

背景及概述^[1]

2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物可用作医药合成中间体。

制备^[1]

2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物的制备分为以下两步：

步骤1：4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

具体步骤如下：向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.74mmol)的THF(20mL)溶液中加入Et3N(2.17g，21.48mmol)和溴乙酸叔丁酯(2.09g，10.74mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌12小时，然后在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之间进行分配。将有机层分离并用盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/1，v:v)得到白色固体状4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g)。

步骤2：2-哌嗪-1-基乙酸的制备

具体步骤如下：将4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.3mmol)和HCl的MeOH溶液(1.0M，15mL)的混合物在室温下搅拌12小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)，然后用碱树脂处理并过滤。将滤液真空浓缩得到白色固体状2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物(350mg)。

应用

2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物可用作医药合成中间体。如制备如下化合物：

将6-(4，6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物，100mg，0.294mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙酸水合物(51mg，0.353mmol)和K₂CO₃(122mg，0.881mmol)在NMP(3mL)中的混合物在微波反应器中于180℃加热1小时，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)之间进行分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸(13mg)和黄色固体状的2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸(3mg)。

主要参考资料

[1] (CN109311880) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶类化合物