3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备

介绍

3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮是合成PARP1抑制剂的关键中间体，在抗癌药物研发中具有重要价值。分子式为C₁₁H₁₂N₂O₂，常温下为浅棕色至黄色固体，可溶于醇类有机溶剂和二甲基亚砜。它可由2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶经氧化、关环、酯化、水解等多步反应制备得到。

图一 3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮

制备

3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备分为以下六步：

步骤1：

将5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(1.87kg，8.62mol，1eq)加入9.35L甲醇和9.35L水中，加入氯化铵(4.61kg，86.2mol，10eq)，分批加入锌粉(2.25kg，34.47mol，4eq)，加完后，室温反应3小时；反应完全后，垫硅藻土过滤，滤液浓缩掉甲醇，加入18L乙酸乙酯萃取，分液，水相用9L乙酸乙酯萃取，合并有机相，用6L饱和氯化钠溶液洗，将有机相浓缩至大量固体析出，加入3L石油醚打浆，过滤，烘干得到1.275kg棕色固体2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶，收率79％，HPLC纯度94.6％；H NMR(400MHz,CDCI3,δ):7.91(s,1H),7.00(s,1H),3.75(br.s.,2H),2.25(s,3H)。

步骤2：

将2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶(1250g，6.68mol，1eq)溶于12.5L二氯甲烷，加入三乙胺(1.01kg，10.02mol，1.5eq)，搅拌均匀，氮气保护下降温到0℃，缓慢滴加正丁酰氯(854.51g，8.02mol，1.2eq)，滴加完后，25℃反应5～48h，反应完全后，加入8L水搅拌10分钟，分液，水相用6L二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用4L饱和食盐水洗，浓缩至大量固体，加入5L石油醚打浆，过滤，烘干得到1.26kg白色固体N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺，收率73％，HPLC纯度99.6％；H NMR(400M,DMSO):0.90(3H,t)，1.60(2H,q)，2.33(2H,t)，2.35(3H,s),8.11(1H,d),8.31(1H,d),9.47(1H,s)。

步骤3：

将N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丁酰胺(1.23kg，4.78mol，1eq)溶于12.3L 1,4-二氧六环中加入二氧化硒(1.06kg，9.57mol，2eq)，升温到110℃反应过夜；反应完全后，将反应液降温到室温，过滤，滤液浓缩至基本不出，加入4L乙酸乙酯和8L石油醚，搅拌1小时，过滤掉焦油，浓缩干，加入2L石油醚(正庚烷、正己烷)，降温到0℃搅拌半小时，过滤，烘料得到1.05kg固体N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺，收率81％，HPLC纯度97％；H NMR(400M,DMSO)：0.90(3H,t)，1.60(2H,q)，2.43(2H,t)，8.60(1H,d),9.00(1H,d),9.91(1H,s)，10.67(1H,s)。

步骤4：

将N-(5-溴-2-甲酰基吡啶-3-基)丁酰胺(750g，2.77mol)加入7.5L DMF中，加入碳酸铯(1.8kg，5.53mol，2eq)，升温到70℃反应6小时，反应完全后，降温至室温，加入22.5kg水，搅拌半小时，用乙酸乙酯萃取(6L*3)，合并有机相，用水(10L*2)洗，再用5L饱和食盐水洗，加入1kg硫酸钠干燥半小时，过滤浓缩，加入500mL二氯甲烷，搅拌半小时，过滤，烘干得到420g棕色固体7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮，收率60％，HPLC纯度88.8％；H NMR(400M,DMSO)：1.19(3H,t),2.55(2H,q)，7.75(1H,s)，7.84(1H,d),8.53(1H,d),11.96(1H,s)。

步骤5：

在2L高压釜中加入7-溴-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(75g，296.33mmol，1eq)，加入750mL甲醇和750mL DMF，加入三乙胺(89.96g，888.99mmol)，加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(10.75g，14.82mmol，0.05eq),氮气除氧10分钟,再通一氧化碳置换，加压到2MPa,升温80℃反应5～24h，反应完全后，将反应液浓缩掉甲醇，加入2.25L水，搅拌半小时,过滤，滤饼用1L(二氯甲烷：甲醇＝5:1)搅拌溶解，过滤，得到滤液，水相用(DCM:MeOH＝5:1)萃取(1L*3),合并有机相，用1L水洗2次，再用500mL饱和食盐水洗，浓缩至大部分固体析出，加入70mLMTBE打浆，烘干得到50.7g固体7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂，收率73.7％，HPLC纯度98.1％；H NMR(400M,DMSO)：)1.23(3H,t),2.83(2H,q),3.89(3H,s),7.73-7.86(2H,m),7.89(1H,d),12.45(1H,s)。

步骤6：

将7-乙基-6-氧-5H-1,5-萘啶-3-羧酸甲脂(107.5g，462.9mmol，1eq)溶于加入3.2L四氢呋喃,氮气保护，降温到0℃，分批加入氢化铝锂(35.1g，925.8mmol，2eq)，加完后，保温反应1小时；原料反应完，控温在10℃以下，滴加35.1mL水和35.1mL2M氢氧化钠溶液，搅拌30分钟,加入215g100～200目硅胶，浓缩干反应液，成细沙状，用1000g100～200目硅胶填层析柱，再装入拌好的样品，用50LDCM:MeOH＝2:1过快速柱，收集后浓缩至大量固体，加入100mLMTBE打浆，烘干得到76g黄色固体3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮，收率80％，HPLC纯度98.8％；H NMR(400M,DMSO)：1.22(3H,t),2.80(2H,q),4.59(2H,s),5.19-5.61(1H,m),7.19(1H,dd),7.28(1H,s),7.66(1H,d),12.28(1H,br s)[1]。

图二 3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备

参考文献

[1]爱斯特(成都)生物制药股份有限公司. 3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的合成方法:CN202210910589.3[P]. 2024-03-29.