布瓦西坦中间体1的制备及应用研究

背景及概述

布瓦西坦中间体1，即(R)-3-氰基己酸，是第三代抗癫痫药物布瓦西坦合成路径中最核心的手性前体，它的光学纯度与制备成本，直接决定了最终成品的药效表现和工业化落地可行性。随着近年全球抗癫痫药物市场需求快速增长，该中间体的绿色合成工艺优化，已成为医药化工领域的重点研究方向。

图1 布瓦西坦中间体1的性状图

制备工艺

布瓦西坦中间体1的制备采用“化学-生物酶法”合成路线，以2-丙基丁二腈为起始底物，通过定向改造的R-选择性腈水解酶进行立体选择性水解得到目标产物。研究团队通过“延伸-锁定”策略重塑腈水解酶的催化口袋，将野生酶的立体选择性提升26倍，催化活力提升近3倍，在3升反应体系中，底物浓度可达100g/L，反应8小时后底物转化率超45%，产物对映体纯度达99.01%，最终分离收率可达91.4%[1]。这套工艺完全规避了传统化学合成中手性拆分成本高、三废排放量大的痛点，反应步骤短、原子经济性高，是目前全球首次实现该中间体生物法规模化合成的成熟路径。

应用

高纯度的布瓦西坦中间体1可直接通过加氢、环化等步骤快速转化为布瓦西坦，无需后续复杂的手性色谱柱拆分，大幅降低了终产品的生产周期与设备投入。依托该中间体的稳定供应，国内药企已开发出无需额外拆分剂的布瓦西坦全合成工艺，最终成品的化学纯度与光学纯度均满足药用标准，生产成本较传统工艺降低近40%，推动国产布瓦西坦快速通过仿制药一致性评价，进入医保目录惠及更多癫痫患者。除此之外，布瓦西坦中间体1的酶法合成策略，也为其他手性γ-氨基丁酸类药物中间体的绿色制备提供了通用技术模板，在抗癫痫、神经保护类创新药的研发管线中拥有广阔的延伸应用空间。

参考文献

[1]温雨露.布瓦西坦关键中间体的拆分.[D]南昌大学.2023-05-27.