3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的制备与医药应用

3,6-二氯-4-异丙基哒嗪是一种哒嗪类化合物，常温常压下为无色至浅黄色液体，具有显著的碱性和特殊的生理活性，它不溶于水但是可溶于常见的有机溶剂。作为医药中间体，3,6-二氯-4-异丙基哒嗪常用于农药、医药及其他有机合成中，有研究报道该物质可用于药物分子瑞司美替罗的合成。

制备方法

图1 3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的制备方法

向 500 mL 圆底烧瓶中加入 3,6‑二氯哒嗪（10.0 g，67.1 mmol，1.0 当量）、异丁酸（6.79 g，77.2 mmol，1.15 当量）、三氟乙酸（1.53 g，13.4 mmol，0.2 当量）、硝酸银（1.14 g，6.7 mmol，0.1 当量）与水（200 mL），将混合液于 70 ℃条件下搅拌 20 min；将过硫酸铵（23.0 g，101 mmol，1.5 当量）溶于 100 mL 水中，25 min 内滴加至上述反应体系，继续反应 45 min，采用液质联用（LC‑MS）监测反应至完全，待反应结束后将混合体系冷却至室温，加入碳酸氢钠调节 pH 至 9，使用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相并浓缩，再经柱色谱分离处理即可得到目标产物分子3,6-二氯-4-异丙基哒嗪。[1]

医药应用

研究人员对甲状腺激素受体 β（THR-β）小分子激动剂瑞司美替罗（resmetirom，MGL-3196）的合成方法进行了工艺改进。在该新工艺中，3,6-二氯-4-异丙基哒嗪作为关键中间体，由 3,6 - 二氯哒嗪和异丁酸两种起始原料经自由基取代反应制备得到；紧接着，3,6-二氯-4-异丙基哒嗪继续依次经历偶联反应、亚硝化反应、缩合反应、水解异构反应与分子内取代反应，最终顺利转化为目标化合物 MGL-3196，总收率为 37.2%，纯度为 99.36%（HPLC 面积归一化法）。目标化合物及关键中间体的结构均经质谱、核磁氢谱确证。与原研路线相比，本研究的新工艺路线优化了合成步骤，后处理操作简便，收率得到提高，可为 MGL-3196 及其衍生物的合成提供参考。[2]

参考文献

[1] Lin, Chao; et al, Design, synthesis, and biological evaluation of liver-targeting phosphoric acid thyroid hormone receptor agonists for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, Bioorganic Chemistry (2025), 164, 108880

[2] 龙欣怡,范为正.瑞司美替罗的合成方法改进[J].化工时刊, 2026, 40(1):8-12.