ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂在小鼠抑郁模型中的抗抑郁作用研究

ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂由Peter Walter实验室发明，是ISR的反式抑制剂。它作用于eIF2B亚基抑制eIF2α磷酸化进而延缓ISR进程。在应激细胞中，ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂能抑制eIF2α磷酸化诱导的应激颗粒形成并恢复mRNA翻译。随着机体衰老引发慢性炎症致使蛋白质稳态受到损害，最终启动ISR被广泛激活，给予ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂处理能逆转老龄鼠空间学习记忆和场景记忆下降，恢复其认知能力，研究表明ISRIB改善年龄相关的记忆损害的作用可能与其改善神经元兴奋性、增加树突棘密度和改善海马神经炎症有关。脊髓损伤会引起损伤节段内多种信号级联反应瞬时激活，造成复杂致病微环境最终激活ISR。ISRIB可显著抑制脊髓损伤后的ISR信号并降低神经元RNA结合蛋白，减少神经元凋亡并恢复运动功能。AD中淀粉样蛋白β肽会导致突触毒性和记忆损伤，ISRIB处理后可显著改善AD导致神经元可塑性损伤、海马蛋白合成缺陷。目前，通过ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂干预ISR信号来改善一些疾病导致的认知障碍成为潜在的临床防治途径。

抗抑郁作用研究^[1]

1、ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂在FST模型中的抗抑郁效应

抗抑郁药物的开发需要在临床前研究之前，对新药物的有效性和剂量进行初步评估。FST由Porsolt RD团队于1977年首次建立，广泛使用于对抗抑郁药物初步筛选。FST具有良好的预测有效性，可以快速、经济地检测具有潜在抗抑郁活性的物质。

ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂通过干预eIF2α磷酸化从而抑制ISR进程，是一种反式异构体。有研究发现2.5mg/mg ISRIB治疗有效缓解了与年龄相关的锥体神经元功能和结构的变化；单次腹腔注射5mg/mg ISRIB能增强啮齿类动物的空间和恐惧相关学习；因此，在基于强迫游泳测试评价ISRIB的抗抑郁作用中，我们选了1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg ISRIB 3种低中高剂量，以丙咪嗪抗抑郁药药物作为阳性对照，结果显示在单次或多次腹腔注射2.5mg/kg、5mg/kg ISRIB中高剂量的ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂均可显著降低小鼠不动时间，而低剂量不影响不动行为，说明ISRIB降低不动时间效应是剂量依赖性的。接着FST测试前1h腹腔注射中高剂量的ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂明显降低小鼠的不动时间，而FST测试前23.5h腹腔注射中高剂量的ISRIB不影响不动行为，说明ISRIB降低不动时间效应是时间依赖性的。然而，某些药物可以增加小鼠活动能力来降低不动时间，为了排除ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂对小鼠自发活动能力的干扰作用，进一步检测了小鼠的自发活动能力，ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂不影响小鼠的自发活动能力。上述结果初步说明ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂具有抗抑郁效应的潜力。

2、ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂在CSDS模型中的抗抑郁效应

由于FST的局限性，仅用作药物抗抑郁效应的筛选而不能反映除绝望行为以外的抑郁样行为。CSDS能诱导小鼠产生社交回避、快感行为丧失、绝望行为及体重不增等抑郁样症状。 快感丧失是指对奖赏刺激缺乏兴趣，在啮齿类抑郁模型，主要通过蔗糖偏好来衡量，具体表现在抑郁小鼠丧失了对蔗糖的偏爱，使用抗抑郁药则可以恢复对蔗糖偏爱。我们采用CSDS模型分别从应激暴露期间进行药物干预和在抑郁样行为建立后在进行药物干预通过两个方面验证进一步ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂抗抑郁效应。结果显示，CSDS能诱导小鼠不动时间增加和蔗糖偏好指数降低，这与以前研究相一致，说明我们成功复制了CSDS抑郁模型，用ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂处理明显逆转了上述效应，改善了小鼠的抑郁样行为。同样，也排除CSDS模型中ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂对小鼠活动能力的影响。这些结果充分表明基于CSDS，ISRIB(TRANS-ISOMER) 抑制剂具有显著的抗抑郁效应。

参考文献

[1] 雷思. 整合性应激反应抑制剂ISRIB抗抑郁效应研究[D]. 衡阳:南华大学,2022.