Asciminib的药理作用及临床评价

发布日期:2026/9/18 8:00:45

介绍

BCR-ABL1酪氨酸激酶变构抑制剂Asciminib(商品名：Scemblix)于2021年10月29日，美国FDA批准上市，用于治疗之前用≥2种TKIs治疗过的成人慢性期费城染色体阳性慢性髓系白血病(philadelphiachromosome-positivechronicmyeloidleukemiainchronicphase,Ph+CML-CP)及T315I突变的Ph+CML−CPPh+CML−CP成人患者。其活性成分分子式为C20C20H18ClF2N5O3H18ClF2N5O3·HCl，相对分子量为486.30。

图一 Asciminib

药理作用

Asciminib不像TKIs，其特异性结合到ABL1肉豆蔻酰口袋，使BCR-ABL1融合基因失活，从而抑制ABL1磷酸化，阻止肿瘤细胞增殖，导致肿瘤细胞死亡，作用更具选择性。

药理作用机制图.png

图二药理作用机制图

药动学

在Asciminib 10∼400mg⋅d−1(0.25∼510∼400mg⋅d−1(0.25∼5倍推荐剂量）剂量范围内，稳态血药浓度时间AUC和CmaxCmax不呈比例增加，80mgqd，40mgbid和200mgbid稳态CmaxCmax分别为1781，793和5642ng⋅mL−15642ng⋅mL⁻¹，AUC分别为15112，5262和37547ng·h·mL-1。口服给药后迅速吸收，TmaxTmax约为2.5h，表观分布体积( Vd )(Vd)为151L，体外蛋白结合率为97%。本品经细胞色素CYP3A4氧化，UGT2B7和UGT2B17葡萄糖醛酸化，表观清除率(CL/F)为6.7L·h-1(40mgbid和80mgqd)，4.1L·h-1(200mgbid)，主要经粪便排泄，健康受试者单次服药后分别有80%和11%经粪便和尿液排泄，终末t1/2t1/2为5.5h(40mgbid和80mgqd)和9.0h(200mgbid)[5]9.0h(200mgbid)。

性别、年龄(20~88岁)、种族、体重(42~184kg)、轻中度肾功能不全(eGFR=30∼89mL⋅min⁡−1⋅1.73)(eGFR=30∼89mL⋅min−1⋅1.73)m−2)m−2)、轻中度肝功能不全对Asciminib药动学参数没有显著影响。高脂饮食(1000kcal，含50%脂肪)使本品AUC和CmaxCmax分别降低62%和68%，低脂饮食(400kcal，含25%脂肪)使AUC和CmaxCmax分别降低30%和35%。与肾功能正常者比较，严重肾功能损伤(eGFR<30mL⋅min⁡−1⋅1.73m−2)(eGFR<30mL⋅min−1⋅1.73m−2)但不需要透析)患者使本品AUC增加49%~56%，CL/F降低36%，但CmaxCmax不受影响；与肝功能正常者比较(ChildPughA)，轻度或严重肝功能不全者使本品AUC分别增加22%和66%，CmaxCmax分别增加26%和29%，而中度肝功能不全不影响本品暴露。

临床评价

在Ⅰ期临床研究中，剂量爬坡试验中(NCT02081378)，150例先前使用过≥2种TKIs的CML患者(141例为慢性期，9例为加速期)，接受本品10~200mg，qd或bid治疗，平均随访14个月，主要目的是确定最大耐受剂量及推荐剂量，次要目的是评估安全性、疗效和药动学。结果:113例T315I未突变的CML-CP患者，治疗24周后，基线不具有完全血液学反应(completehematologicresponse，CHR)的37例患者92%(34/37)达到CHR，基线不具备完全细胞遗传学反应(completecytogeneticresponse，CCyR)的57例患者54%(31/57)达到CCyR;T315I未突变的CML-CP患者中，分别有37%(37/99)和48%(44/91)患者达到完全分子学反应(majormolecularresponse，MMR)并维持6和12个月，在进行12个月MMR达标率评估的91例患者中，40例基线BCRABL1IS≤1%的患者，75%达到12个月MMR，51例基线BCR-ABL1IS>1%的患者，27%达到12月MMR;基线无深度分子学反应(deepmolecularresponse，DMR)的85例患者，20%达到12个月DMR。

达到12个月MMR患者中包括57%(8/14)对帕纳替尼耐药或不能耐受的患者。28例T315I突变的CML-CP患者，治疗8周后，基线不具有CHR的16例患者88%(14/16)达到CHR，基线不具备CCyRCCyR的22例患者41%(9/22)达到CCyRCCyR，治疗12个月，24%(4/17)患者达到MMR。9例加速期CML患者，基线具有血液病的8例患者88%(7/8)达到CHR，11%(1/9)患者达到MMR，且维持缓解超过11周。

2组24周MMR分别为25.5%和13.2%，调整后2组MMR差异为12.2%(95%CI，2.19~22.30，P=0.029P=0.029，48周MMR分别为29%和13%。24周2组CCyRCCyR分别为41%和24%，调整后2组MMR差异为17%(95%CI，2.19~22.30，P=0.029)。说明Asciminib的疗效优于博舒替尼，对先前接受过≥2种TKIs治疗失败或不耐受的CML-CP患者有效。

在31例Ph+CHL−CPPh+CHL−CP患者中，22例为TKIs不耐受者，9例为TKIs耐药者，结果100%(29/29)患者达到CHR，66%(19/29)达到CCyR，41%(12/29)达到MMR;在9例TKIs耐药者中，100%(9/9)患者达到CHR，33%(3/9)达到CCyR，11%(1/9)达到MMR。显示Asciminib对≥2种TKIs治疗失败或不耐药Ph+CML−CPPh+CML−CP患者可获得较好的临床疗效[1]。