4-(哌啶-4-基氧)吡啶二盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

4-(哌啶-4-基氧)吡啶二盐酸盐可用作医药合成中间体。如果吸入4-(哌啶-4-基氧)吡啶二盐酸盐，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

4-(哌啶-4-基氧)吡啶二盐酸盐的制备如下：

1）在室温下向叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3克，31546毫摩尔）的四氢呋喃溶液（50毫升）中加入4-羟基吡啶（6，348g，31，546mmol）和三苯基膦（10，256g，39，432mmol）。然后，偶氮二异丁腈（7.66毫升，39432毫摩尔）逐滴加入，并将该混合物然后在550℃下搅拌15个小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液（50ml）处理，并用乙酸乙酯（4×80ml）萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3洗涤。氯化钠溶液（20ml），干燥（Na2SO4）并真空浓缩。随后，通过柱色谱（硅胶，乙酸乙酯/己烷，4：1）纯化粗产物。产量：4.11克（46％）

2）在室温向叔丁基4-（吡啶-3-基氧基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.1​​克，14.727毫摩尔）的甲醇（10毫升）溶液加入（氯化氢47毫升，59毫摩尔，1.25M），并将反应物回流30分钟。真空除去溶剂，将残余物溶于少量乙醇中，加入乙醚。然后将混合物在冰浴中冷却30分钟，滤出所得固体4-(哌啶-4-基氧)吡啶二盐酸盐并干燥。产量：3.46克（93％）。

主要参考资料

[1](WO2010046109)PYRIMIDINEANDTRIAZINESULFONAMIDEDERIVATESASB1BRADYKININRECEPTOR(B1R)INHIBITORSFORTREATINGPAIN