甘露聚糖肽能提高骨髓造血机能和机体应激能力

【概述】

甘露聚糖肽，别名A型链球菌甘露聚糖；多抗甲素；力尔凡，为无色或几乎无色的澄明液体，为免疫增强药。具有增强机体免疫功能和激活吞噬细胞，升高外周白细胞的作用，能提高骨髓造血机能和机体应激能力。吸收快而完全，吸收后可被机体利用、参与机体的代谢活动。用于免疫功能低下、反复呼吸道感染、白细胞减少症和再生障碍性贫血及肿瘤治疗的辅助治疗。也可作为肿瘤辅助治疗，减轻放疗、化疗对造血系统的副作用和胃肠道反应。

【药理作用】 　

本品能在体外抑制S-180、艾氏腹水癌和人舌鳞状细胞癌Tca8113等细胞株的DNA和RNA的合成葡萄糖代谢。动物体内能抑制艾氏腹水癌和S-180肉瘤、HePA肝癌腹水瘤的生长(抑瘤率63%)，能提升外周白细胞，增强网状内皮系统吞噬功能，活化巨噬细胞及淋巴细胞，诱导胸腺淋巴细胞产生活性物质，改善和增加机体免疫功能和应激能力。

图1为甘露聚糖肽口服溶液

【生物活性】

1.抗血小板聚集活性 甘露聚糖肽抗血小板聚集效果非常明显。甘露聚糖肽具有良好的抗贫血效用,能有效地促进造血干细胞增长,增强血液中红细胞变形能力,降低血小板表面粘度,改善血液流变学状态。

2.抗病毒活性 目前甘露聚糖肽只作为抗病毒的促进剂,但效果尤为突出。 甘露聚糖肽通过以下三种方式增强腹腔巨噬细胞杀伤癌细胞作用:诱导大量巨噬细胞进入腹腔;增强这些细胞的吞噬、清除能力;增强巨噬细胞的非接触性细胞杀伤性。甘露聚糖肽能够激活巨噬细胞,并诱导机体产生一系列细胞免疫和体液免疫反应,增强动物体的非特异性免疫功能,提高各类动物对一般疾病和各种病原性细菌、病毒等的抵抗力,限度地减少各种疾病和细菌、病毒对动物的不利影响。

3.抗呼吸系统感染活性 甘露聚糖肽对非肿瘤疾患的呼吸系统感染的治疗效果十分明显。 甘露聚糖肽能增强粘膜免疫系统创伤修复与防御能力、改善其调节功能,可用于治疗各类粘膜损伤和难治性溃疡、胃肠道感染和呼吸系统反复感染及各类耐药性感染。

4.其它功能活性 甘露聚糖肽能显著增强动物对各种环境的应激机能。食用甘露聚糖肽后,在恶劣的环境刺激下能显著增加肾上腺中维生素C(VC)含量,使肝糖元增加,而SGPT显著降低,从而使动物在高温和低温下都能很好地保持正常的生理水平,限度地减少恶劣环境对动物的负面影响而正常快速地生长;甘露聚糖肽具有特殊的抗菌效果,能吸附并抑制肠道内病原菌群定植和生长,促进肠道内有益菌增殖;甘露聚糖肽对动物的关节肿大也有明显的治疗效果,在动物试验中可明显减轻蛋清法引起的急性关节肿和甲醛引起的亚急性关节肿,治疗效果比高剂量水杨酸注射治疗更明显。

【生产方法】

甘露聚糖肽主要由甲型溶血性链球菌通过液体深层发酵，培养液经除菌体和反复乙醇沉淀等提取纯化得到，然而胞外多糖的产量很低. 通过筛选优良菌种，优化发酵条件，或对菌种进行改良可以在一定程度上提高胞外多糖的产量. 胞外多糖的产量与菌种有密切关系，不同菌株合成胞外多糖的能力差别很大，而同一株菌发酵条件不同，多糖的产量也有差别. 目前一些菌种的胞外多糖合成相关的基因已经被克隆与鉴定，使通过基因工程技术提高胞外多糖的产量成为可能。

【分离及纯化】

1.甘露聚糖肽的分离

（1）去除菌体 去除发酵液菌体的方法主要有过滤除菌和离心除菌，两种方法的选择主要依据发酵液中菌体的特性. 在甘露聚糖肽生产工艺中去除菌体主要采用离心法，培养液甲型溶血性链球菌经 80 ℃，恒温 30~50 min 灭菌后，菌体沉降在发酵液底部，将已经灭活的细菌培养液通过连续流离心机或沉降离心机离心，收集上清液. 但离心法去除菌体的效果差，离心除菌的效果依赖于高效高速离心设备的投入，且高效离心设备投资费用较高，能耗较大.

（2）收集总甘露聚糖肽 目前在甘露聚糖肽生产工艺中沉淀总多糖采用水提醇沉法，将去除菌体的培养液进行浓缩，然后在浓缩液中加入乙醇，使乙醇含量分别达到50%、60%、70%不等，即可逐级沉淀出不同分子质量的甘露聚糖肽；也可使乙醇含量达到较高浓度，沉淀出总的甘露聚糖肽分子，将总甘露聚糖肽进行蒸馏水溶解，调整 p H、离心，再进行乙醇沉淀，可进一步纯化甘露聚糖肽；如此反复提取可获得符合标准含量的甘露聚糖肽. 但水提醇沉法收集总甘露聚糖肽得率低，在进行乙醇沉淀时要保持较低温度进行，且反复醇沉次数不宜过多，以免药品生物活性成分降低，而且纯化过程中乙醇消耗量大，工艺步骤繁琐.

2.甘露聚糖肽的纯化

（1）去除蛋白质 多糖提取液脱蛋白的主要方法有Sevage 法、三氯乙酸法、盐酸法、阴离子交换树脂法等. 目前甘露聚糖肽生产工艺中去除蛋白质采用盐酸法，因稀酸提取的多糖具有较高的生物活性. 在粗甘露聚糖肽沉淀的水溶液中加入盐酸，调整溶液的p H 为1.5～1.7，并保持温度在 4 ℃左右，静置 12 h，然后离心去除蛋白质. 虽然酸沉淀可以去除部分蛋白质，但处理过程中要保持低温，以减少多糖肽在酸性条件下的分解.

（2）内毒素（LPS）含量控制 内毒素可引起动物和人发热、机体微循环障碍、内毒素休克及播散性血管内凝血等不良症状，影响了药品的临床疗效，在药品生产中其含量应严格控制. 目前医药行业去除内毒素的方法有活性炭吸附、Tritonx-114 萃取、超滤、离子交换色谱等选择性去除内毒素的方法和亲和层析等非选择性去除内毒素的方法.

【用途】　

1.治疗恶性肿瘤 甘露聚糖肽注射液为一种新型的生物免疫制剂，可促使肿瘤细胞凋亡，有效抑制肿瘤细胞内DNA的合成，提高机体免疫功能，对机体的细胞和体液免疫功能都有调节作用，同时能提升人体白细胞，调动宿主的自身抗癌机制。

（1）治疗晚期小细胞肺癌

（2）治疗非霍奇金淋巴瘤

2.治疗皮肤疾病 甘露聚糖肽是由甲型链球菌深层培养而产生的一种有免疫性的α甘露聚糖肽，为免疫增强剂，能增强巨噬细胞功能，提高脾单核-吞噬细胞系统的吞噬功能；促进骨髓中造血干细胞的功能，增加外周血细胞，活化淋巴细胞具有抗原性，能增强机体免疫功能和激活吞噬细胞的作用，能提高机体应激能力，改善血管通透性，因而在皮肤疾病的治疗中起到重要作用 。

（1）治疗湿疹

（2）治疗神经性皮炎

（3）治疗慢性荨麻疹

（4）治疗多发性跖疣

3.治疗呼吸道感染 露聚糖肽是一种免疫增强药，具有增强机体免疫功能和激活吞噬细胞作用，提升白细胞和网状内皮系统的吞噬功能，激活多种免疫细胞，改善机体免疫和应激能力。陈恩翠用甘露聚糖肽加左旋咪唑防治反复呼吸道感染50例获得较好效果。

4.治疗儿童单纯性肾病综合征

5.治疗妇科疾病

6.治疗变应性鼻炎

7.治疗复发性口疮

8.治疗消化性溃疡

【用法与用量】

1.口服给药：一次10mg，一日2～3次。

2.肌肉注射：一次2～20mg，一周2～3次;或一次10～20mg，隔日1次，1个月为一疗程。

3.静脉滴注：一次10mg，用5%葡萄糖注射液或生理盐水250ml溶解稀释，隔日1次，1个月为一疗程。视患者状态可酌量增减。

4.体腔(胸腔、腹腔)注射：一次20～30mg，隔日或数日1次，在抽胸水或腹水后，将本药注入体腔。

5.肿瘤内注射：一次5～10mg，隔日1次。

图2为甘露聚糖肽胶囊

图3为甘露聚糖肽片

【不良反应】

1.过敏反应：主要表现为瘙 痒、皮疹、红斑、风团、寒战、发 热，严重者可致过敏性休克。

2.呼吸系统：可出现胸闷、 呼吸困难，有发生呼吸骤停及导 致患者死亡的报道。

3.其他：可出现注射部位疼痛。

【注意事项】

对本品过敏者、 高敏体质者、风湿性心脏病患者及支气管哮喘、气管炎患者禁用。过敏性体质者慎用;药物对孕妇和哺乳期妇女的影响不明确。用药前后应做免疫指标 (IgG、IgM、IgA)测定。初次用本品前须做皮肤试验。皮试时，取本品注射液0.1ml(0.25mg甘露聚糖肽)皮内注射，半小时观察红肿面积，如红肿范围在3cm× 3cm以上者为阳性反应，不宜注射。本品使用时，应在医生严密监护下进行，并备有抢救措施。

【药物相互作用】

与抗肿瘤药合用有协同效应，并可降低后者的毒副作用。

【主要参考资料】

[1]徐红,王开贞,王玉奎 主编.临床常用药物.济南：山东科学技术出版社.2005.第336-337页.

[2]任娟清 主编.实用药物手册.济南：山东科学技术出版社.2012.第575-576页.

[3]陈吉生 主编.新编临床药物学.北京：中国中医药出版社.2013.

[4]王正元,惠明,杜小波,高春媛,张开平.甘露聚糖肽生产技术研究现状[J].河南工业大学学报(自然科学版),2013,34(04):105-109.

[5]宋刚,干信.甘露聚糖肽生物活性的研究进展[J].化学与生物工程,2007(04):14-16. [6]王红雁.甘露聚糖肽的临床应用[J].现代医药卫生,2010,26(21):3284-3286.