4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯及其衍生物的合成

4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯英文名称：Methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate，亮黄色或橘黄色固体，微溶于水，易溶于DMF、DMSO、二氯甲烷等有机溶剂，它是合成乐伐替尼的核心起始原料。

合成方法

在装有磁力搅拌子、温度计和回流冷凝管的150mL三颈瓶中加入化合物6(10g，42.9mmol)，加入氯化亚砜50mL，反应液呈混悬状态，再滴加入6滴N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，加热升温至回流，保温回流3h。薄层析监测原料反应完全，停止加热，放冷至40℃。换减压蒸馏装置蒸出氯化亚砜，加入石油醚(40mLX2)减压蒸出(带出剩余氯化亚砜)，得淡黄色固体。将固体加入到400mL饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌至无气泡冒出，测pH值约7左右，过滤所得固体。滤饼用水(30X2)洗涤，干燥，得淡棕色固体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(化合物7，8.1g,81.3%),mp133~136℃(文献:收率87%)[1]。

衍生物的合成

1、在装有磁力搅拌、温度计的500mL三口反应瓶中依次加入化合物4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(8g，33.9mmol)、甲醇(160mL)和28%的氨水(160mL),室温下搅拌10h。薄层析检测原料反应完全，停止反应，减压蒸出甲醇，过滤固体。滤饼用水(30mLX2)洗涤，干燥，得淡黄色固体7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(6.24g，82.9%),mp225~229℃[1]。

2、4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑羧酸甲酯(M2)的制备：室温氮气保护下，将4‑氨基‑3‑氯苯酚(10.0g,69.7mmol)加入至50ml DMF中，冰浴下加入乙醇钠(6.6g,97.0mmol)，室温下搅拌1.5h，将4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑羧酸甲酯(13.5g,53.6mmol)溶于50mL DMF后缓慢注射至上述反应液中，注射完毕后，升温至115℃反应5h。反应完毕，将反应液冷却至室温，加入至250mL水/甲醇(1:1，v/v)溶液中，室温搅拌2h后抽滤，滤饼依次用水(40ml×3)和甲醇(20mL×1)洗涤，干燥后得紫色固体12.6g。收率为75.6％。LC‑MS(ESI)m/z(％):359.0[M+H]⁺,381.0[M+Na]⁺[2]。

参考文献

[1] 孙欢. 抗癌药Lenvatinib的合成[D]. 河北:河北医科大学,2014. DOI:10.7666/d.Y2582235.

[2] 盐城工业职业技术学院. 一种含1,3,4-噁二唑联喹啉的脲类衍生物及其应用:CN202411835226.3[P]. 2025-04-04.