三氮唑嘧啶酮的主要应用

背景及概述^[1-2]

三氮唑嘧啶酮(IUPAC)简称PP796、催吐剂、三唑嘧啶酮、敌草快/灭多威/百草枯催吐剂等，化学名称为：2-氨基-6甲基-4-正丙基-4，5-二氢-[1，2，4]三氮唑-[1，5]并嘧啶-5-酮，为白色晶状固体，分子式为：C9H13N5O，相对分子质量207.2，CA登记号：27277-00-5，蒸气压为4.0×10-3Pa(25℃)，熔点为163-165℃，英文名称为：2-Amio-6-methyl-4-propyl-4H-[1，2，4]triazolo[1，5-a]pyrimidin-5-one(vomit；nauseant；phosphodiesteraseIVinhibitor)，溶于二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇，稍溶于乙酸乙酯、二氯乙烷、甲苯，不溶于石油醚，水中溶解度2g/L，氯仿83g/L，乙醇6g/L，DMSO13g/L，强碱性条件下不稳定。百草枯产销居全球农药第二位，国际年需10万吨以上，敌草快居第七位。在国外三氮唑嘧啶酮仅英国先正达一家专利产品实现工业化生产，现印、巴等国均准备进行研究开发。国内鲜见对该产品工业化合成方面的报道。三氮唑嘧啶酮合成方法主要有（1）适当的甲基丙烯酸甲酯与甲酸直接反应法；（2）甲基丙烯酸甲酯（MMA）溴化醚化催化裂化法；（3）溴丙烷缩合法，即在低温酸性介质中双氰胺与水合肼环合得到3，5-二氨基-三氮唑，3，3-二甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯与呱唑在有机碱下100℃左右缩合得嘧啶三唑，嘧啶三唑与溴丙烷在无机碱有机溶剂下反应得到PP796[；(4)苯甲醛缩亚氨基保护及脱保护法；(5)其它醛缩及去醛基法；（6）嘧啶直接催化闭环法等。

应用^[2]

三氮唑嘧啶酮是重要的有机合成和医药中间体可合成许多衍生产品，也是重要的医用和兽用活性催吐剂成份，医药上还用于预防支气管痉挛和减肥药等约占该品种总需求的40%；农药占50%，可作为特殊功能助剂用于快速接触型除草剂1，1-二甲基-4，4'-联吡啶鎓盐二氯化物和1，2-乙撑-2，2-双吡啶二鎓盐联吡啶类除草剂，国外还用于甲基1605、对硫磷、乐果、敌敌畏等有机磷农药的催吐剂，以保护使用人群。我国已停止不加催吐剂的百草枯登记工作。

制备^[2]

1）3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯的制备一溴化加成：把99%的甲基丙烯酸甲酯24.5g加入到带有温度计、搅拌器、冷凝管、干燥管的100mL四口烧瓶中，搅拌下用油浴升温至80℃，滴加99%溴素43g，滴加时控制回流温度在100℃，物料滴加反应基本完毕后，升温到115℃保温反应13小时，然后再加热到135℃，得二溴化物。二醚化：把二溴化物加入250mL四口烧瓶中，加乙醇120g，搅拌降温待温度正常后，开始滴加甲醇钠125g，反应放热，控制温度在65-72℃，在滴完甲醇钠后，控制温度70℃反应16小时，缓慢冷却到-15℃，抽滤，白色固体用少量甲醇洗涤，再抽干。抽滤母液于250mL四口烧瓶中再进行浓缩，除去固体，降温到-5℃加水40g，搅拌使固体溶解，静置分出有机层，盐酸调节pH在9-10，用CaCl2干燥，升温蒸有机相，冷却到50℃得3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯，待用。

2）3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯的合成在50mL四口烧瓶中，加入醚化物和复合型过渡金属盐裂解催化剂1#0.5g，升温温度在60-65℃之间反应，保温反应0.5小时，蒸出所有馏分（P≤0.099MPa），得24.2g产品，测气谱含量≥86%，收率92.5%。

3）N，N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯的制备一硫化缩合：在250mL四口烧瓶中，加入30%单氰胺30g、二硫化碳16.3g、水40g，冷却到-15℃以下。滴加配置好的碱液（99%片碱20g+27g水），搅拌使温度保持在-5℃以下。滴加完毕后，升温到85℃搅拌6小时，然后冷冻到-15℃以下，待用。二甲基化：向250mL缩合物烧瓶中加入硫酸二甲酯96.5g，控制温度在80℃左右，加完后搅拌6小时，缓慢升温到100℃左右反应5小时，缓慢冷却到-10℃以下，抽滤得到黄色固体，湿品烘干得固体26.8g，测定二氰酯熔点为52.5℃，含量99.32%，水分0.7%，收率92.3%。

4）3-氨基-5-正丙胺基-1，2，4-三氮唑的制备一胺化：带有温度计、搅拌器、冷凝管、放空管、干燥管的100mL四口烧瓶中，投入乙醇60g，二氰酯16g，常温70℃下搅拌溶解，待物料全部溶解后，保持温度在70℃左右加入7g正丙胺。回流继续搅拌反应10小时，即得到氰亚胺基-N-正丙基-S-甲基-硫氮杂碳酸酯。二环合：胺化瓶升温到回流温度，滴加20g水合肼，有臭味产生，排空。滴完后继续回流12小时，蒸出甲醇，抽滤得到灰白色固体13.3g，测定正丙唑熔点158.5℃，含量≥98%，收率93.5%。

5）2-苯甲醛缩亚氨基-6甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三氮唑-[1，5-a]嘧啶-5-酮的制备在150mL四口烧瓶中，加入正丙唑10.8g、苯甲醛15g、盐酸0.2g、二甲苯100g。加热，回流反应13小时。反应结束，在135℃，P≤0.099MPa蒸出二甲苯得到3-苯甲醛缩亚氨基-5-正丙胺基-1，2，4-三氮唑；降温，在醛缩物中再加入二甲苯100g、碳酸钠20g、复合嘧啶成环碱性催化剂Cat2#约0.6g，升温到106℃加双甲酯16g，此时反应液变清黄色，在此温度下继续反应0.5小时然后冷却、过滤、干燥，得醛缩闭环物18.7g，含量≥96%，收率89.5%。

6）2-氨基-6甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三氮唑-[1，5-a]嘧啶-5-酮的制备在100mL四口烧瓶中，加入醛缩物6.8g、盐酸20g、水40g，升温到100℃水解12小时，加入活性炭15g，搅拌2小时静置40分钟，抽滤，滤液减压蒸出苯甲醛，蒸出定量母液，蒸毕补加水，用50%NaOH调节pH=8-9，降温抽滤、烘干、重结晶，得白色结晶状纯品3.7g，测液相色谱纯度为99.5%，收率可达77.5%，熔点为164.5℃，与文献值(94-95℃)相符，并经送检IR、GC-MS分析及和标准品对比得到确认。

主要参考资料

[1] CN201811361605.8一种三氮唑嘧啶酮制备方法

[2] 百草枯催吐剂三氮唑嘧啶酮的合成