曲克芦丁的临床应用

背景及概述^[1][2]

曲克芦丁具有抗凝血和防止血栓形成的作用，适用于脑血栓形成所致的偏瘫、失语、动脉硬化、血栓性静脉炎、静脉曲张、慢性静脉功能不全、中心性视网膜炎、糖尿病性视网膜炎及血管通透性升高引起的水肿等的治疗。

制备^[1]

曲克芦丁传统的生产方法是以天然芦丁和 环氧乙烷为原料，强碱作为催化剂，水作为溶剂，经羟乙基化，得到以三羟乙基芦丁为主的羟乙基芦丁的混合物。但使用强碱作为催化剂，水作为溶剂，反应后期易引起水解、氧化等副反应，增加了三羟乙基芦丁的纯化难度。

“曲克芦丁的制备及结构鉴定”（中国医药工业杂 志，1996，27（7）：291）的文章记载了使用吡啶作为催化剂，甲醇作为溶剂在高压釜中进行反应，反应结束后用甲醇重结晶，避免了水解杂质的生成，得到的产品纯度较高，但是收率较低，仅为62%，而且使用吡啶作为催化剂增加了生产成本，容易造成吡啶残留。现在国家药典最新的曲克芦丁质量标准规定，口服用曲克芦丁药物中的有效成分三羟乙基芦丁的含量要达到80%以上，注射用曲克芦丁药物中的有效成分三羟乙基芦丁的含量要达到88%以上。曲克芦丁生产过程中，产生的杂质包括未反应完全的芦丁、一羟乙基芦丁、二羟乙基芦丁、四羟乙基芦丁和一些没有紫外吸收的化合物，如果要达到药典质量标准，选用传统工艺，甲醇多次重结晶，会造成产品的大量损失，特别是注射用曲克芦丁产品收率很低。

药理毒理^[2][3]

本品能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。

张桐等人探究了曲克芦丁对吡柔比星所致大鼠急性心肌毒性的保护作用及机制。方法：使用THP复制大鼠急性心肌毒性模型，观察TRX对THP所致急性心肌毒性大鼠的心脏系数体重、心功能、心电、病理学形态、及血清中各心肌酶指标的变化。同时，利用Western blot，对AKT、p-AKT、Caspase-9、Caspase-3、Cleaved Caspase-3、BCL-2及BAX等蛋白的情况进行测定。结果：曲克芦丁可提高吡柔比星所致急性心肌毒性大鼠的心脏系数，改善其心功能，降低LDH、CK-MB、cTn-T和BNP的含量，同时升高SOD，降低MDA的水平;TRX同时激活AKT使其磷酸化水平升高，上调凋亡蛋白Caspase-9、Caspase-3、BCL-2，下调Cleaved Caspase-3、BAX的水平。结论：曲克芦丁可能通过激活AKT，使相关凋亡蛋白表达下降，从而改善吡柔比星所致大鼠急性心肌毒性。

药代动力学^[2]

口服曲克芦丁主要从胃肠道吸收，达峰时间（Cmax）1～6小时，血浆蛋白结合率为30%左右，消除相半衰期（t1/2β)10～25小时，可能存在肠肝循环，代谢产物70%随粪便排出体外。

临床应用 ^{[2] [4] [5]}

曲克芦丁可用于缺血性脑血管病（如脑血栓形成、脑栓塞）、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、血管透性增高所致水肿等。

段英华临床研究了曲克芦丁治疗乳腺癌术后上肢水肿疗效观察及安全性影响。方法:选取86例乳腺癌术后上肢水肿患者，进行回顾性抽取与分析。以不同的治疗方式将患者归为曲克组:44例患者采取服用曲可芦丁方案治疗;地奥组:42例患者采取服用地奥司明方案治疗。分析组间相关指标变化意义。结果:治疗后两组患者血流动力学对比发现，曲克组治疗后血流动力学指标对比地奥组明显较好，差异有统计学意义(P<0.05)。结论:曲克芦丁治疗乳腺癌术后上肢水肿疗效更好，能够有效缓解患者水肿情况。

苏艳花探讨了血塞通注射液与曲克芦丁治疗急性脑梗死的疗效。方法：选择某院2016年5月至2018年5月收治的急性脑梗死患者70例，按照治疗方法的不同分为观察组和对照组，各35例。对照组给予曲克芦丁注射液，观察组给予血塞通注射液治疗，观察两组治疗效果。结果：观察组总有效率94.3%，明显高于对照组的71.4%，P <0.05;两组患者治疗后美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分较治疗前比较明显下降，与治疗前比较，P<0.05;观察组治疗后NIHSS评分低于对照组，组间比较，P<0.05;两组患者治疗后血浆D-二聚体(D-dimer，D-D)、纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)、凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)水平较治疗前比较明显下降，与治疗前比较，P<0.05;观察组治疗后D-D、FIB水平低于对照组，组间比较，P<0.05。结论：血塞通注射液治疗急性脑梗死有助于改善患者神经功能和凝血纤溶系统，治疗效果显著。

主要参考资料

[1] CN201410728761.9 一种高纯度曲克芦丁的制备方法

[2] 曲克芦丁片说明书

[3] 张桐，范志民，张洋，侯天一，贾泓瑶，秦梦，孙波，任立群.曲克芦丁对吡柔比星所致大鼠急性心肌毒性的保护及其机制[J/OL].中国比较医学杂志:1-15[2019-05-22].http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.4822.R.20190514.1722.013.html.

[4] 段英华.曲克芦丁治疗乳腺癌术后上肢水肿疗效观察及安全性影响[J].吉林医学，2019，40(04):788-789.

[5]苏艳花.血塞通注射液与曲克芦丁治疗急性脑梗死的疗效对比[J].中国疗养医学，2018，27(12):1312-1314.