盐酸替罗酰胺的制备方法

背景及概述^[1]

目前盐酸替罗酰胺的合成方法为：以L-酪氨酸、苯甲酰氯为原料在碱水溶液条件下反应，丙酮水中结晶得O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸；O,N-（2-苯甲酰）-L--酪氨酸在三乙胺、氯甲酸乙酯和异丙胺在乙酸乙酯中合成O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸-二异丙胺；乙酸乙酯萃取浓缩后再在醇中碱性条件脱掉氧上的苯甲酰基，醇水中调酸N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺；N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，在甲苯溶液中，加入甲醇钠，进行反应，处理后，粗品在丙酮中通入盐酸气得到盐酸替罗酰胺。以上的合成路线，首先是第二步缩合用的原料偏多，产率也偏低，第三步用的有机碱也比本合成路线中的无机碱成本高，条件剧烈，收率低，难纯化。

用途^[1]

其对平滑肌细胞直接向镇痉，细胞内钙离子解痉作用调节所需的平滑肌细胞收缩调整的松弛肌肉的收缩；主要功效是作用于急性痉挛性疼痛，肝胆绞痛，腹部绞痛，肾，输尿管绞痛，腹部痉挛和疼痛，胃肠运动增加，胆石症，胆囊炎及术后粘连。

制备方法^[1]

一种合成盐酸替罗酰胺的新方法，包括以下步骤：

步骤一，在5000ml四口反应瓶中，加入纯化水2000ml，碳酸钠110g，控温到10℃，投入L-酪氨酸100g，苯甲酰氯100g，控温至25℃，搅拌30min，滴加甲醇600ml，搅拌1h，降温至5℃，滴加浓盐酸700g。搅拌1h，离心，300ml纯化水洗涤，固体在80℃真空干燥10小时，得干燥的O,N-2-苯甲酰-L-酪氨酸210g（含量99%）。

步骤二，在3000ml四口瓶中加入1500ml甲苯，投入O,N-2-苯甲酰-L-酪氨酸100g和90g二丙胺，升温至回流分水，反应10h，加入配好的浓盐酸23g和纯化水300g的稀盐酸，搅拌30min，分层，去除水层。加入90g氯化钠和300ml纯化水，搅拌30min，分层，去除水层，有机层50℃减压蒸馏；加入800ml甲醇冷却至5℃，加入9g氢氧化钠，然后慢慢升温至20℃左右，搅拌1h，发现固体完全溶解，滴加浓盐酸60g和纯化水260g，调节pH=1.0～2.0，0℃搅拌1小时。离心，50ml纯化水和75ml甲醇混合后洗涤，固体在80℃减压干燥8h，得N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺87g（含量：99.6%）。

步骤三，在2000ml四口瓶中加入1000ml纯化水，加入氢氧化钠40g和乙二胺四乙酸（EDTA）5g，搅拌溶清后，控制温度在25℃，加入N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺100g，然后再投入2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐60g，升温至40℃搅拌3h。降至20℃，加入350ml乙酸乙酯，搅拌30min，分层；再向水相中加入350ml乙酸乙酯，搅拌30min，分层，合并两次有机相。向有机相中加入1mol/L盐酸160ml，搅拌30min，分层，去除水层，干燥有机相。将有机相降至0℃，通入盐酸气至PH=2，搅拌1h，离心，30ml乙酸乙酯洗涤，固体在85℃真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺120g（含量：99.6%）。

主要参考资料

[1] CN201710202545.4一种合成盐酸替罗酰胺的新方法