间苯三酚的制备

背景及概述^[1]

间苯三酚分子式C₆H₆O₃，白色菱形结晶。味甜。在光照下颜色消失。升华同时分解。熔点218℃，相对密度1.46，在乙醇中UVλ_max269nm。K=4.5×10((-10))。易溶于醇、醚、苯及吡啶，1g溶于100份水。毒性LD₅₀4550mg/kg(小白鼠口服)。能发生烯醇和酮的互变异构，因此反应既可按酮式也可按烯醇式进行，还可发生苯环上的取代反应。

间苯三酚是一种亲肌性、非阿托品、非罂粟碱类平滑肌解痉剂，有效成分为1，3，5一三羟基苯，静脉注射半衰期约15min。间苯三酚可直接作用于胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌，解除平滑肌痉挛，其作用机制尚不完全明确。体内外研究显示，间苯三酚主要选择性地直接松弛部分器官的平滑肌，而不会出现抗胆碱样不良反应，不会引起血压降低、心率增快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响，胃肠道和头晕等不良反应发生率低于1％ ，极少发生过敏反应。毒性试验研究未见间苯三酚有致畸、致突变(致癌)作用。

结构

作用^[2]

间苯三酚与其他平滑肌解痉药相比，其特点是不具有抗胆碱作用， 在解除平滑肌痉挛的同时， 不会产生一系列抗胆碱样不良应，也不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能的影响极小，它只作用于痉挛平滑肌， 对正常平滑肌影响很小。

1） 对平滑肌组织痉挛的影响。人们认识间苯三酚已有个多世纪， 医药界一直在动物体内、外进行大量的药理研究， 使用各种亲肌性致痉剂诱发各种平滑肌痉挛来观察间苯三酚的解痉作用，世纪年代， 才进一步证实临床上治疗平滑肌痉挛性绞痛的药效特性。无任何阿托品样不良反应， 其他不良反应极少， 耐受性极好。

2） 对平滑肌生理性收缩的影响。间苯三酚在足以产生解痉效果的剂量下， 对胃肠道、胆道、胆道括约肌、尿道和子宫的生理性收缩没有影响。

3） 对心血管系统的影响间。苯三酚不会改变动物血压、心率和心脏血供等。

4） 对胆汁分泌的影响低剂量间苯三酚不会改变胆汁分泌量及组分， 在较高剂景时， 能增加胆汁分泌， 但不改变其组分。

药代动力学^[3]

静脉注射给药后，血药浓度半衰期约为15分钟，给药后4小时内，血药浓度降低很快，之后缓慢降低。给药15分钟后，在肝、肾和小肠组织分布浓度最高，脑组织内极低，48小时后仅有少量药物残留。该药在体内的代谢主要在肝脏与葡萄糖产生偶合作用，药物全部以葡萄糖偶合物的形式经尿路和粪便排泄。 

适应症^[3]

主要用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛、急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛、妇女生殖系器官痉挛性疼痛。 

用法与用量^[3]

肌内或静注：每次40～80mg，每日40～ 120mg。静滴：每日剂量可用至 200mg，于5%或10%的葡萄糖注射溶液稀释后滴注。 

不良反应^[3]

极少有过敏反应，例如皮疹、荨麻疹等。 

注意事项^[3]

对本药过敏者禁用。妊娠及哺乳期妇女慎用。 

药物相互作用^[3]

1.由于物理化学反应，该注射液不能与安乃近在同一注射针筒混合使用(可引起血栓性静脉炎)。 

2.避免与吗啡及其衍生物类药合用，因这类药物有致痉作用。 

其他应用^[4]

除了主要的医用价值外，间苯三酚还可用作燃料偶合剂，能用于新型酞类燃料的合成。间苯三酚还能充作多种物系，如戊二醛溶液、合成橡胶、复合改性双元燃料火箭推进剂的稳定剂。它也可广泛用于轮胎增粘剂以及偶氮复合油墨等原料。在纺织品及皮革染色工艺内用于燃料偶合剂，在生产塑料胶囊、替代碘化银用于人工降雨以及某些合成材料的防腐剂等方面均有应用。其中最主要的用途是重氮型复印、纺织品的染色及黄铜异黄酮抗肿瘤药物的合成中。该产品在国内市场上具有较好的销售前景。

制备^[4]

一种间苯三酚的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

a、溴化反应：以间苯二酚为原料，首先将间苯二酚加入反应容器中，然后加入反应溶剂进行溶解，溶解后将N-溴代丁二酰亚胺溶于反应溶剂中得到的N-溴代丁二酰亚胺溶液滴加到反应容器中，N-溴代丁二酰亚胺溶液滴加时间为30～40min，滴加完后升温至40～80℃，在此温度条件下反应0.5～3h，反应后得到反应液，将反应液处理后得到4-溴间苯二酚；所述间苯二酚与反应溶剂二者之间加入量的比例为每克间苯二酚加入反应溶剂2～6mL，所述N-溴代丁二酰亚胺与反应溶剂之间加入量的比例为每克N-溴代丁二酰亚胺加入反应溶剂0.8～1.2mL，所述间苯二酚与N-溴代丁二酰亚胺二者之间的质量比为1：1.6～1.8；

b、水解反应：将步骤a得到的4-溴间苯二酚加入反应容器中，然后加入反应溶剂、强碱和催化剂，升温至100～160℃条件下回流反应4～10h；反应后将反应产物冷却至60℃以下，并加入水搅拌降温至室温，过滤除去催化剂，过滤后得到的反应液静置分层，分层后取水相，得到间苯三酚盐溶液；所述4-溴间苯二酚与反应溶剂二者之间的加入量为每克4-溴间苯二酚加入反应溶剂1.2～1.6mL，所述4-溴间苯二酚与强碱之间加入的质量比为1：1.04～1.06，所述4-溴间苯二酚与催化剂二者之间的质量比为20～22：1；

c、酸化反应：将步骤b得到的间苯三酚盐溶液加入反应容器中，在搅拌条件下采用浓度为0.5～0.7mol/L的盐酸调节其pH值为1～3，在此条件下析出固体，固体析出结束后过滤，得到固体间苯三酚粗品；

d、粗品提纯：将步骤c所得间苯三酚粗品加入反应容器中，并加入水加热至90～100℃进行充分溶解，所述水的加入量为间苯三酚粗品质量的3～5倍，溶解后加入活性炭回流脱色30min，活性炭的加入量占间苯三酚粗品质量的3～4%，脱色后在90～100℃条件下进行热过滤，所得滤液自然冷却析晶，析晶结束后过滤，所得产品采用纯化水冲洗，冲洗后进行干燥，干燥后得到间苯三酚。

主要参考资料

[1] 化合物词典

[2] 间苯三酚的药理作用与临床应用

[3] 实用药物手册

[4] CN201310622931.0 间苯三酚的制备方法