对氯苯氧异丁酸的简介及合成

 对氯苯氧异丁酸是一种有机化合物，外观通常为淡黄色固体或结晶状粉末，易溶于甲醇、氯仿等有机溶剂。 主要作为安妥明的中间体，用于合成降血脂药物。 曾作为除草剂使用，现多作为植物生长调节剂。

合成方法

1. 将2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯（1当量）和氢氧化钠（3当量）溶于四氢呋喃、甲醇和水（3:2:1）的混合溶剂中，在60℃下搅拌反应混合物3小时，将反应混合物冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物，用H₂O洗涤残渣，用1N盐酸酸化残渣，用乙酸乙酯提取残渣（3次）。合并有机层，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥有机层，减压浓缩有机层，得产物对氯苯氧异丁酸。

2. 将苯酚（1.0 kg，1.75 mol）与20-40目NaOH（0.385 kg，9.63 mol）悬浮于2-丁酮（6 L）中，0.5小时内升温至50°C。于50°C搅拌1小时。在1小时内缓慢加入溴代丙酮（BrC(CH₃)₂CO₂H，0.438 kg，2.63 mol）的2-丁酮（1 L）溶液。将所得悬浮液在50°C下继续搅拌2.5小时，并通过HPLC监测反应进程。加入水（4 L），将双相溶液冷却至20 °C。分离含过量碱及少量甲基丙烯酸的水相并弃去。向2-丁酮中加入乙酸乙酯（5 L）及0.5 M盐酸（3.5 L）。用水（4 L）洗涤有机相。减压蒸馏浓缩至3 L。过滤后于55-60 °C真空干燥，得产物对氯苯氧异丁酸。

3. 将对应酚类（1当量）与氢氧化钠（20-40目，5.5当量）悬浮于2-丁醇（36 ml/g酚）中，于50±5°C搅拌1.5小时。 将2-溴-2-甲基丙酸（1.5当量）溶于2-丁醇（6毫升/克酚）中，于1小时内缓慢滴加至混合物中。于50±5°C下搅拌混合物5小时。除去2-丁醇。用5%盐酸水溶液酸化残留物。用乙酸乙酯（3×10毫升/克硫醇）萃取液相。合并的有机萃取液用盐水（10毫升/克硫醇）洗涤。用无水Na₂SO₄干燥混合物。过滤干燥剂。减压浓缩滤液，得产品对氯苯氧异丁酸。

参考文献

[1] Basu, Sujay; et al. Design, Synthesis of Novel, Potent, Selective, Orally Bioavailable Adenosine A2A Receptor Antagonists and Their Biological Evaluation. Journal of Medicinal Chemistry (2017), 60(2), 681-694

[2] Davis, Roman D.; et al. Improved method for the synthesis of 2-methyl-2-aryloxypropanoic acid derivatives. Synthesis (2004), (12), 1959-1962

[3] Dampalla, Chamandi S. ; et al. Structure-guided design of direct-acting antivirals that exploit the gem-dimethyl effect and potently inhibit 3CL proteases of severe acute respiratory syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) and middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV).  European Journal of Medicinal Chemistry (2023), 254, 115376