伊维菌素的作用与用途

背景及概述^[1]

伊维菌素(IVM)是新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生物均具有良好的驱杀作用，尤其是对于线虫和节肢动物的驱杀效果较佳。伊维菌素(IVM)是美国Merck公司对AVMB1的C22与C23之间的双键进行Wilkinson催化，并在均相体系加氢处理后得到的第1个阿维菌素(AVM)类药物衍生物。伊维菌素(IVM)与阿维菌素(AVM)的杀虫活性基本一致，但IVM对哺乳动物的机体组织有更强的渗透性和安全性。伊维菌素能够增加线虫及节肢动物的抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的释放，并打开谷氨酸控制的Cl离子通道，增强神经膜对Cl的通透性，从而阻断神经信号的传递，以使其神经麻痹，进而肌肉细胞失去收缩能力，最终导致虫体死亡。哺乳动物的外周神经递质为乙酰胆碱，GABA虽分布于中枢神经系统，但由于本类药物不易透过血脑屏障，而对其影响极小，因此使用时相对安全。

产品

作用用途^[2]

伊维菌素是新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。但对绦虫、吸虫及原生动物无效。

大环内酯类抗寄生虫药对线虫及节肢动物的驱杀作用，在于增加虫体的抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的释放，以及打开谷氨酸控制的Cl^-通道，增强神经膜对Cl^-的通透性，从而阻断神经信号的传递，最终神经麻痹，使肌肉细胞失去收缩能力，终致虫体死亡。

一般药理试验^[4]

小鼠1次口服2、6和10mg/kg的伊维菌素没有发现行为活动的改变；对自发活动无明显影响。该药对戊四氮惊厥无保护作用；也无加强催眠作用，说明伊维菌素对神经系统无兴奋或抑制作用。大鼠口服伊维菌素1、3和6m (k·d)，连服3d，仅6mg有1鼠出现精神抑郁，活动少而无力、安静等症状，持续1周死亡。其它大鼠未出现行为活动的变化。麻醉狗食道灌服伊维菌素.026和1.3mg/kg，对狗的呼吸频率、呼吸幅度、心律、心率、血压及心电图无明显改变。

急性毒性试验^[4]

在实验室，不论大鼠或小鼠，灌胃或腹腔注射，给药后动物表现的毒性均相同，即1一2h后转为安静少动，随后步态不稳、震颤、口腔分泌物增多、呼吸徐缓直至死亡。动物一般在给药后24h一72h内死亡。对死鼠剖检，心、肝、肺、脾、肾等重要脏器肉未见明显异常。根据中毒症状，分析死亡原因可能由药物作用于中枢神经所致。伊维菌素急性LD*测定，原粉小鼠口服62.4mg/kg，95%的可信限为57.8一67.5mg/kg，腹腔注射为70.9 mg/kg (可信限为65.5一76.7 mg/kg)。

长期毒性试验^[4]

大鼠分别每天喂服1、3、6m酬kg伊维菌素，连服30天，结果仅6m扩kg组有一鼠出现中毒症状，表现为安静少动、不争食、步态不稳、皮毛松散、呼吸徐缓直至死亡。死亡原因可能是药物作用于中枢神经系统所致。其他剂量未见大鼠与药物有关的异常改变。伊维菌素对大鼠的无毒剂量大于3mg/kg，小于6m留kg。根据文献报道，Beage狗服伊维菌素3个月的长毒试验，结果显示狗无副作用剂量为0.05mg/k，口服3mg/k伊维菌素，狗出现瞳孔散大的症状。2mg/k狗可出现震颤、共济失调、厌食和腹水症状，以至死亡。病理组织学检查未见与用药有关的变化。

致突变试验^[4]

仓鼠肺细胞染色体畸变试验结果显示，伊维菌素药物浓度为1一8林岁而时对仓鼠肺细胞无畸变性。小鼠微核试验显示，小鼠口服伊维菌素10-50mg/kg时微核率未见增加。Geogre报告，Ames试验哺乳动物细胞致突变试验以及用人胚胎肺成纤维细胞程序外DNA合成测定DNA损伤试验，均证明伊维菌素无遗传毒性。

生殖毒性试验^[4]

致畸胎试验小鼠、大鼠和兔试验，只有在剂量达到使母鼠(兔)发生严重中毒症状时，才会有低发生率的畸形出现。因此不认为伊维菌素具有选择性胚胎毒性。交叉哺乳试验实验雌性大鼠口服伊维菌素，连服61天。结果显示新生幼鼠中毒与否在子宫内无关，而与产后接触伊维菌素的母乳有关。3大鼠体内伊维菌素的代谢试验大鼠口服氖标记的伊维菌素后，母乳中放射含量比血浆中高3一4倍，母乳中伊维菌素浓度高导致了受乳幼鼠的脑组织和血浆中的伊维菌素含量高。新生鼠对伊维菌素的敏感性强度的持续时间可致出生后10天。此结果与SD品系大鼠的血脑屏障是在出生后才形成是相一致的。因此，刚出生的幼鼠出现伊维菌素中毒的原因，一是由于母乳而导致接触伊维菌素过量，二是由于SD品系大鼠出生早期血脑屏障发育不全，对伊维菌素的通透性加大。

药代动力学^[2]

伊维菌素的药代动力学因畜种、剂型和给药途径不同而有明显差异。猪血药峰值到达时间，内服(0.5天)比皮下注射(2天)快，但皮下注射的生物利用度比内服要高得多，通常内服时的生物利用度仅为注射法的41%。吸收后伊维菌素广泛分布于全身组织，并以肝脏和脂肪组织中浓度最高。伊维菌素通常在肝脏中氧化成代谢产物。伊维菌素在5～6天内经粪便排泄占90%以上，经尿排泄仅占0.5%～2%。

伊维菌素对猪的体内寄生虫如蛔虫、结节虫(食道口线虫)、类圆线虫、后圆线虫、肾虫、旋毛虫及其移行蚴、包囊蚴、肺线虫、鞭虫等和体外寄生虫如疥螨、血虱等均有很好的驱除作用，驱净率可达80%～100%。但对吸虫、绦虫无效。主要用于体内寄生虫和体外寄生虫混合感染，如吸虫、绦虫、线虫同时感染时，可配合驱吸虫、绦虫的某种药物(如丙流咪唑、吡喹酮等)，即可达到驱杀全身各种寄生虫的目的。

用法用量^[2]

伊维菌素，内服：每千克体重0.2～0.3毫克。

伊维菌素注射液，皮下注射：每千克体重0.3毫克。

伊维菌素浇泼剂，背部浇泼：每千克体重0.5毫克。

药物相互作用^[3]

与乙胺嗪同时使用，可能产生严重的或致死性脑病。

不良反应^[3]

对禽易产生死亡、昏睡或食欲减退等副反应。

临床应用^[3]

主要用于驱除家禽胃肠线虫和体外寄生虫。对禽体内多数寄生虫均有良好驱杀效果，对禽体外寄生虫如皮蝇、鼻蝇各期的幼虫，及疥螨、毛虱和血虱等亦有良效。临床主要用于驱除禽线虫如鸡蛔虫、封闭毛细线虫及寄生家禽的节肢动物如膝螨等，内服和皮下注射均有高效。

注意事项^[3]

①伊维菌素虽然安全，但除内服外，仅限于皮下注射，肌内注射、静脉注射易引起中毒反应，个别动物皮下注射有局部反应。

②对线虫尤其是节肢动物产生的驱除作用较慢，有些虫种要数天才能出现明显药效。

③注射时通常用药1次，必要时每隔7～9天，再用药2～3次。

④伊维菌素对虾、鱼及水生生物有剧毒，残存药物的包装品切勿污染水源。

⑤阴雨、潮湿及严寒天气均影响伊维菌素浇泼剂的药效，而皮肤损害时能使毒性增强。

专家提示^[3]

(1)伊维菌素虽较安全，除内服外，仅限于皮下注射，因肌内、静脉注射易引起中毒反应。每个皮下注射点不应超过10毫升。

(2)伊维菌素对线虫，尤其是节肢动物产生的驱除作用缓慢，有些虫种，要数天甚至数周才能出现明显药效。

(3)伊维菌素注射剂的休药期为18天。

制备^[5]

一种伊维菌素的制备方法，包括以下步骤：

1)制备伊维菌素的粗品：将甲苯与阿维菌素加入至釜中，在保护气保护下加入催化剂，用氢气置换出保护气后，调整加热温度为65～75℃，压强为0.5～0.7MPa，阿维菌素与氢气发生加氢反应，得到伊维菌素粗品；

2)将伊维菌素粗品用溶剂溶解，加热搅拌至完全溶解并保温，得到粗品溶液；

3)向粗品溶液中加入纯化水和甲酰胺并控制流加流速，降温，得稀释液；

4)向稀释液中加入晶种，养晶；

5)运用控温方法，将稀释液降温至一定温度；

6)经过抽滤、洗涤、干燥可得到高纯度的伊维菌素精粉。

主要参考资料

[1] CN201711053127.X伊维菌素片剂的制备方法及伊维菌素片剂

[2] 养猪科学用药指南

[3] 家禽常用药物及其合理使用伊维菌素的药效、药理和临床研究

[4] CN201610573366.7一种伊维菌素的制备方法