ABT199中间体的合成及其作为羰基化试剂

简介

ABT-199中间体为淡黄色固体，DMSO或甲醇中微溶，水中几乎不溶，需避光惰性气氛2–8°C保存；其在Pd/Xantphos催化下与芳基卤化物、磺胺进行羰基化偶联，用作引入羰基片段的放射标记前体，用于快速合成含¹¹C的维奈托克及其类似物。

ABT199中间体的性状

合成

方法一：将4-氯-3-硝基苯磺酰胺24b（6.0kg,25.4mol，1.0当量）、乙腈（71kg）、二异丙基乙胺（10.5kg,81.4mol，3.2当量）和（四氢-2h-吡喃-4-基）甲胺25（4.2kg,36.5mol，1.4当量）装入200L反应器中。调节反应混合物温度至80℃。将混合物搅拌24小时，直到高效液相色谱法监测原料消耗。将产品溶液冷却至40°C，搅拌1小时，直至观察到沉淀。将产品浆液冷却至20°C。加水45kg，在20℃下缓慢加水1h。将所得混合物冷却至10°C，搅拌2小时。通过离心收集固体。用1:1（v/v）的CH3CN:H2O（21kg）混合洗涤湿饼，并返回反应器。加注水（48公斤），加热产品浆料至40°C，混合NLT1小时。通过过滤收集固体。用水冲洗湿饼（12kg），在75°C真空干燥NLT24小时，得到标题化合物ABT199中间体[1]。

方法二：将二氧化硫脲（0.0648g,0.6mmol）、相应的碘化芳基（0.4mmol）、PdCl2(dppf)（0.0218g,7.5mol%）、四丁基碘化铵（0.0738g,0.2mmol）、碳酸铯（0.2606g,0.8mmol）和DMF（4mL）的混合物置于25mL氮气气氛下的反应管中。在90°C下加热试管1小时。将反应混合物冷却至室温。加入羟胺-邻磺酸（0.0678g,0.6mmol）混合物。在室温下将混合物在空气中搅拌30分钟。加入10毫升水使反应冷却。用乙酸乙酯（10ml）提取混合物3次。在无水Na2SO4上干燥结合的有机层。浓缩溶剂。用柱层析法（洗脱液，乙酸乙酯/石油醚=1:2,v/v）纯化粗产物，得到3-硝基-4-（（四氢-2h-吡喃-4-基）甲基）氨基)苯磺酰胺[2]。

羰基化试剂

ABT199中间体是芳基底物羰基化构建羰基片段的关键底物。例如：vanderWildt等人在封闭的锥形瓶（1.0mL,Alltech）中，将ABT199中间体（1-50MBq）加入芳基卤化物（20μmol）、磺胺（20μmol）、Pd源（1μmolPd）、Xantphos（5μmol）、DBU（3.0μL,20μmol）的THF（0.7mL）溶液中，进行放射化学反应。将得到的溶液在100°C下加热5分钟。冷却至50°C，并将排气针应用于小瓶。将溶液保存5分钟。用1.0mLH2O/MeCN（1:1）稀释反应溶液（50-100μL），用高效液相色谱法分析目标产物[3]。

参考文献

[1] Ku, Yi-Yin; et al. Development of a Convergent Large-Scale Synthesis for Venetoclax, a First-in-Class BCL-2 Selective Inhibitor. Journal of Organic Chemistry (2019), 84(8), 4814-4829.

[2] Ge, Panyu; et al. Palladium-Catalyzed Amino-Sulfonylation of Aryl Iodide Derivatives via the Insertion of Sulfur Dioxide: One-Pot Synthesis of Aryl Primary Sulfonamides with Thiourea Dioxides. Synthesis (2024), 56(15), 2392-2402.

[3] van der Wildt, Berend; et al. Efficient synthesis of carbon-11 labelled acylsulfonamides using [11C]CO carbonylation chemistry. Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2019), 55(21), 3124-3127.