替格瑞洛杂质K的制备方法

替格瑞洛杂质K（(1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1S,2R)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropylaMino)-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyriMidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol，CAS: 2096989-56-7）为白色固体，熔点为215-216°C，分子式为C23H28F2N6O4S，分子量522.57，其结构式如图1所示。

图1. 替格瑞洛杂质K结构

制备方法

Hong Yan等人[1]报道了替格瑞洛杂质K的合成路线（图2所示）。首先，氨基醇 (2) 与嘧啶二氯化物(3)发生亲核取代反应，生成中间体氨基嘧啶(4)；该中间体随后通过重氮化反应转化为三唑并嘧啶(5)。化合物(5)与胺(6)在二氯甲烷溶液中反应得到化合物(7)，最终经脱保护反应得到替格瑞洛杂质K (1)。具体合成步骤如下。

图2. 替格瑞洛杂质K的合成路线

向化合物(2)(1.06 g, 0.03 mol) 的1,4-二氧六环溶液中加入化合物(3)(7.14 g, 0.03 mol) 和DIEPA (19.3 g, 0.15 mol)；将所得反应混合物加热至90 °C反应20小时，直至原料(3)完全转化（通过TLC监测）。反应通过加入饱和氯化铵溶液（5 ml）淬灭，随后减压蒸馏除去1,4-二氧六环。所得残余物溶于乙酸乙酯，并用水和饱和盐水洗涤两次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到白色固体状粗产品，再经乙酸乙酯和石油醚重结晶得到纯品(4)(1.08 g, 86%)。

将化合物(4)(3.98 g, 0.09 mol) 溶于甲醇，冰水浴搅拌30分钟，随后缓慢加入浓盐酸水溶液（0.3 mol）和亚硝酸钠（7.90 g, 1.14 mol）的水溶液（10 ml），保持0 °C继续搅拌1小时。反应完成后（TLC监测），向体系中滴加氢氧化钠饱和溶液至pH=7~8。用乙酸乙酯（40 ml × 2）萃取有机层，盐水洗涤，干燥后减压浓缩得到白色固体粗产品，经乙酸乙酯和正己烷纯化后得到纯品(5)(3.11 g, 84%)。

向化合物(5)的二氯甲烷溶液中加入化合物(6)(2.40 g, 0.014 mol, 1.0 eq) 和DIEPA (2.2 g, 0.017 mol, 1.2 eq)；所得反应液于室温搅拌至TLC监测显示(5)完全消失。加入氢氧化钠饱和溶液将反应液调至中性，有机层经水洗和盐水洗涤后合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体粗产品，再经乙酸乙酯和石油醚重结晶得到纯品(7)(5.42 g, 70%)。

向化合物(7)(2.3 g, 0.41 mol, 1.0 eq)的甲醇（50 mL）溶液中加入浓盐酸（15 ml）；反应液搅拌3小时后，加入氢氧化钠饱和溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得白色固体粗产品，最后经乙酸乙酯和正己烷纯化得到终产物替格瑞洛杂质K(1)(1.9 g, 91%)。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33–8.92 (d, 1H), 7.35–7.26 (m, 2H), 7.07 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.58–4.53 (m, 1H), 3.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.78–3.74 (m, 1H), 3.53–3.47 (m, 4H), 3.16 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.08–2.81(m, 2H), 2.67–2.59 (m, 1H), 2.25– 2.12 (m,1H), 2.07–2.01 (m,1H), 1.69–1.56 (m, 1H), 1.50 (ddt, J = 13.8, 9.0, 5.3 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.65, 154.42, 149.88, 139.73, 123.63, 123.28, 117.55, 117.38, 115.41, 115.24, 82.29, 74.78, 74.50, 74.23, 71.31, 61.05, 60.79, 34.50, 33.68, 32.82, 24.47, 22.75, 15.46, 13.42. HRMS (ESI) for C23H29O4N6F2S [M + H]+ , calcd—523.19328, found— 523.19336.

参考文献

[1] Fan Q, Tan H, Wang Y, Song X, Yan H. Conformational analysis of ticagrelor: effect of noncovalent interaction on conformational population. Structural Chemistry. 2018，29(6):1663-70.