N-Fmoc-N'-Boc-L-鸟氨酸的合成

介绍

N-Fmoc-N'-Boc-L-鸟氨酸是一种重要的手性保护氨基酸衍生物，核心结构基于L-鸟氨酸，它是天然手性氨基酸，含α-氨基和δ-氨基两个氨基位点，其中α-氨基被Fmoc基团保护，δ-氨基被Boc基团保护，双保护策略可实现合成中的选择性脱保护，避免氨基间的副反应。外观为白色至类白色粉末，易溶于二氯甲烷、四氢呋喃等有机溶剂，难溶于水，主要用于固相肽合成，能够构建含鸟氨酸残基。

图一 N-Fmoc-N'-Boc-L-鸟氨酸

合成

将 Fmoc-Orn (Boc)-DMA ester 溶解于四氢呋喃（THF）中，在 25℃条件下，加入四 (三苯基膦) 钯（Pd (PPh₃)₄）作为催化剂及 N - 甲基吗啉（NMM），搅拌反应 2-5 小时；反应过程中，Pd (0) 催化 DMA 酯的脱保护反应，选择性断裂酯键，最终得到目标产物 N-Fmoc-N'-Boc-L-鸟氨酸，该过程中 Fmoc 基团与 Boc 基团可稳定保留，产物收率可达 80% 以上[1]。

图二 N-Fmoc-N'-Boc-L-鸟氨酸的合成

将L-鸟氨酸盐酸盐与乙酸铜一水合物在碱性条件下反应，加入二碳酸二叔丁酯（Boc₂O），生成暗紫色的 [Orn (Boc)]₂Cu 配合物，通过过滤分离，产率 90%。去除铜离子得到 Boc-Orn：向配合物 35 中加入 8 - 羟基喹啉，在水中反应 4 小时，定量去除金属铜，得到呈两性离子形式的 Nδ-(tert-butoxycarbonyl)-L - 鸟氨酸，产率 90%。将一开始合成的N^δ-(tert-butoxycarbonyl)-L-鸟氨酸溶于含碳酸氢钠的水溶液，冰浴下滴加 N-(9H - 芴 - 2 - 基甲氧基羰氧基) 琥珀酰亚胺（Fmoc-OSu）的二氧六环溶液，0℃反应 1 小时后室温反应过夜。加柠檬酸调 pH 至 2-3，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后纯化，得白色固体N-Fmoc-N'-Boc-L-鸟氨酸，产率 93%[2]。

图三 N-Fmoc-N'-Boc-L-鸟氨酸的合成2

称重2 mmol L-Orn，溶于15 ml乙腈中;16 毫摩尔 Boc2将O溶于乙腈中，滴加到鸟氨酸的乙腈溶液中，反应生成络合物;加入20%碳酸氢钠水溶液10ml，分批加入无水碳酸钠2g和适量的8-羟基喹啉;将混合物在室温下搅拌反应4 h，除去络合物中的铜离子;然后向上述溶液中加入2 mmol Fmoc-OSu，然后在室温下搅拌2小时;用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，得到肽头中间体N-Fmoc-N'-Boc-L-鸟氨酸[3]。

图四 N-Fmoc-N'-Boc-L-鸟氨酸的合成3

参考文献

[1]Sedighi M ,Lipton A M .A Convenient, General Synthesis of 1,1‐Dimethylallyl Esters as Protecting Groups for Carboxylic Acids.[J].ChemInform,2005,36(37):no-no.

[2]Jan P ,Milo? B ,Kate?ina M , et al.Optimized syntheses of Fmoc azido amino acids for the preparation of azidopeptides.[J].Journal of peptide science : an official publication of the European Peptide Society,2017,23(3):202-214.

[3]Current Patent Assignee: DALIAN NATIONALITIES UNIVERSITY - US2017/355667, 2017, A1