替格瑞洛杂质H的合成

简介

替格瑞洛是由瑞典AstraZenecaAB研发的P2Y12血小板抑制剂，用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。

替格瑞洛结构式较为复杂，合成路线步骤长，该状况导致替格瑞洛API中潜在杂质多，合成出该系列杂质对照品，对替格瑞洛的质量研究有重要的意义。目前，替格瑞洛系列杂质合成方法未见文献报道，获得杂质对照品的唯一途径是通过国外供应商购买，该途径成本高，耗时长[1]。

替格瑞洛杂质H的性状

合成

方法一：在四氢呋喃（100cm3）中加入2-[{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-氯-5-（丙硫）]-3h-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3ah-环五[d][1,3]二恶al-4-基}氧]-1-乙醇（10.0g,0.025mol）的搅拌溶液（100cm3）氢氧化铵。将混合物在25-30°C下搅拌7-8小时。用薄层色谱法监测反应完成情况。过滤反应质量。用四氢呋喃（10cm3）洗涤混合物。将残渣真空干燥得到替格瑞洛杂质H[2]。

方法二：取5克2-(（3aS,4R,6S,6aR)-4-（7-氯-5-（丙硫）-3h-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基）-四氢-2,2-二甲基-3ah-环五[d][1,3]二氧基-6-氧基）乙醇于500mL圆底烧瓶中。加入20mL浓度为15%的氨溶液。在室温下搅拌混合物15小时。用薄层色谱法监测反应。用水20mL稀释反应质量。用乙酸乙酯（3X20mL）提取混合物。用盐水溶液（20mL）清洗混合的有机层。在无水硫酸钠上干燥残留物。在减压下除去溶剂。在MTBE溶剂中提纯，得到替格瑞洛杂质H[3]。

方法三：将HCl12n（1ml）加入反应物（0.15g,0.37mmol）的MeOH（3ml）溶液中。在室温下搅拌30分钟，减压蒸发甲醇。将产生的残留物悬浮在水中（20ml），用10%的NaOH中和，用二氯甲烷（3×20ml）提取。在MgSO4上干燥组合有机层，减压浓缩，用100%乙酸乙酯在硅胶上进行柱层析纯化得到标题化合物替格瑞洛杂质H[4]。

参考文献

[1] 宋晓文,付敏,杨小玲,等. 替格瑞洛杂质的合成 [J]. 赣南师范大学学报, 2018, 39 (03): 63-65.

[2] Shinde, Gorakshanath B.; et al. An efficient and safe process for the preparation of ticagrelor, a platelet aggregation inhibitor via resin-NO2 catalyzed formation of triazole ring. SpringerPlus (2015), 4(1), 1-11.

[3] Rao, S. Venkat; et al. Synthesis of high pure ticagrelor, an antiplatelet drug substance and its possible process related impurities. Rasayan Journal of Chemistry (2018), 11(3), 1088-1095.

[4] Goffin, Eric; et al. Synthesis of ticagrelor analogues belonging to 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidines and study of their antiplatelet and antibacterial activity. European Journal of Medicinal Chemistry (2020), 208, 112767.