替格瑞洛杂质H的制备方法

背景及概述^[1]

替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。2010年其片剂首先在英国首次批准上市，由于替格瑞洛日服用剂量达180mg，因此替格瑞洛片采用90mg的大规格，片重为300mg，其中，替格瑞洛占片剂重量百分比为30％。但是，由于相当大比例的中风患者在急性期存在吞咽困难的问题，普通片剂导致这类患者服药顺应性差，因此，阿斯利康公司继而开发了替格瑞洛口腔崩解片剂，其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。替格瑞洛杂质H为替格瑞洛制备过程中产生的杂质。

制备^[1]

替格瑞洛杂质H的制备如下：TGRL-6(16mol)的甲苯溶液，滴加浓盐酸(17.88kg)和甲醇(28.6L)的混合液。滴加完毕，5℃搅拌反应3h。分相，去掉甲苯相。配置碳酸氢钠(18.1kg)、水(26.6kg)和乙酸乙酯(24kg)的混合液，滴加甲醇相至碳酸氢钠的混合液中。滴加完毕，分相，保留上层有机相。有机相加入活性炭脱色。过滤，有机相浓缩至固体。得替格瑞洛5.7kg，总收率57％，纯度96.85％，替格瑞洛杂质H1.2％。

主要参考资料

[1] CN201510564490.2一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物