一种高效制备2,6-二氯-3-氟苯乙酮的方法

背景技术

克唑替尼(Crizotinib)是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。克唑替尼用于治疗非小细胞肺癌，疗效显著优于传统化疗，一线单药治疗患者的中位无进展生存期(PFS)为10.9个月，有效率高达74％，2011年在美国上市后引起轰动。发明人是华裔科学家崔景荣博士，荣获第38届美国国家发明者年度奖。2,6-二氯-3-氟苯乙酮是合成克唑替尼的重要中间体。目前市面上的2,6-二氯-3-氟苯乙酮纯度太低，合成成本高，给原料药引入杂质，严重影响最终制剂的有效性、安全性、可控性。

制备方法^[1]

在250mL圆底烧瓶中分别加入硝基苯20mL和二氯甲烷30mL，加入无水三氯化铝53.3g(0.4mol,4.0eq)，磁力搅拌均匀后加入乙酰氯25mL(0.35mol,3.5eq)，室温下将2,4-二氯氟苯14.7mL(0.1mol,1.0eq)充分溶解于二氯甲烷20mL后缓慢滴加反应体系中，控制滴加速度使反应体系的温度不超过室温。滴加完毕后保持室温下继续搅拌3.0h。反应完全后， 体系冷却至室温，加入等量的冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯分三次萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥，脱除溶剂得到黄色油状母液。

将所得的黄色油状母液用精馏柱精馏，收集26～35℃馏分。将该馏分2,6-二氯-3-氟苯乙酮粗品送回250mL圆底烧瓶中，并投入相对2 ,6-二氯-3-氟苯乙酮质量1.5～3倍的混合有机溶液，50～65℃下搅拌0.5小时，冷却降温至-5～0℃再次析出2,6-二氯-3-氟苯乙酮 结晶，经离心过滤。再次精馏，收集29～32℃馏分，得到纯品。经干燥处理后，产率50.7％。¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ：7.27-7.30(m,1H,ArH)，7.14-7.10(m,2H,ArH)，2.56(s,3H,OCH3)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ：198.6，157.1，141.6，129.3，124.8，117.9，117.6，31.1ppm。

参考文献

[1]惠州拓康生物科技有限公司. 一种高效合成2,6-二氯-3-氟苯乙酮的方法:CN201910377735.9[P]. 2020-11-06.