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壬二酸的药理作用是什么

发布日期:2019/5/21 16:48:36

背景及概述[1]

又称杜鹃花酸。无色或浅黄色单斜晶系针状或叶片状晶体,或结晶性粉末。相对分子质量188.22。相对密度1.225(25℃)、1.0291(110℃)。熔点106.5℃。沸点226℃(1.333×103Pa)、237℃(2.000×103Pa)、265℃(6.666×103Pa)、286.5℃(13.332×103Pa)。320~340℃发生脱羧化分解。360℃以上部分生成无水物。折射率1.4303(110℃)。微溶于冷水,溶于热水(g/1:1.0℃时1、20℃时2.4、50℃时8.2、64℃时22),在沸水中可自由溶解,溶于乙醇、丙酮、乙醚(g/1000g:11℃时18.8、15℃时26.8)。大鼠经口LD5010000mg/kg。壬二酸是一种皮肤病防治药物,主要用于治疗痤疮、黄褐斑以及皮肤黑色素沉积。它还是重要的有机合成中间体,在塑料、橡胶等工业中用于合成增塑剂、在航空油料中用于合成低温高速润滑油、电解电容器制造等方面也有重要的应用。利用油酸等不饱和脂肪酸以及蓖麻油、棉仔油等相应的甘油三酸酯制备壬二酸是目前主要的生产方法。

药理作用[2]

壬二酸具有抑制或杀灭皮肤部位的厌氧菌和需氧菌。体内试验表明,局部应用壬二酸霜,连续2~3个月,具有明显降低皮肤细菌和毛囊内丙酸杆菌属的细菌数目,说明本品具有直接的抗菌作用。此外,局部应用壬二酸可降低皮肤表面游离脂肪酸和脂质的成份。对正常人或痤疮病人的皮肤显示抗角化作用,其作用原理主要由于减少丝状角蛋白的合成,从而减少毛囊角化过度。壬二酸具有选择性作用于异常黑色素细胞,抑制其过度活性。因此,局部应用较长时间壬二酸,可使老年斑病人减少皮肤黑色素的生成。但本品对正常皮肤的色素无去色素作用。壬二酸还具有抗细胞增殖作用和抗细胞毒作用,其作用原理主要通过破坏线粒体呼吸途径和细胞DNA合成。体外试验显示,壬二酸具有抑制金葡菌,表皮葡萄球菌,铜绿假单胞菌,白色念珠菌,痤疮丙酸杆菌等需氧菌和厌氧菌的作用,在较高浓度时(大于250mmol·L-1),对上述细菌具有杀灭作用,其最低抑菌浓度为2.5mmol·L-1。

药动学[2]

健康志愿者一次口服壬二酸0.5~5g,2h后血浆峰值为6~75mg·L-1,静脉滴注10g,于80min内滴完,其血浆峰值为600mg·L-1,16min后下降到100mg·L-1。用同位素C14标记壬二酸给予口服应用,12h后药物吸收,分布在肝、肾组织中并有较高的浓度,96h后,在脂肪组织中的浓度也逐渐增高。局部应用壬二酸,其皮肤吸收程度受基质影响,通常制成凝胶,其药物吸收(约8.1%)较聚乙二醇基质(约3.6%)或水包油乳膏基质(约3.0%)的好。口服给药后,药物可透过血脑屏障,其浓度约占血浆浓度的2%~5%。此外,静脉给药可治疗脉络膜黑色素瘤。药物主要经肝脏代谢,一部分以原形通过尿液排泄。

临床应用[2]

1. 治疗痤疮 据报道,309例轻、中度炎症性痤疮病人,采用多中心随机单盲试验,一组给予壬二酸霜,每天涂2次,另一组给予5%过氧化苯甲酰凝胶作对照,疗程均为6个月。结果:壬二酸霜组,其炎性损害较治疗前减少84%,对照组则减少83%。前者平均有效率为66%,后者为70%,二组间无统计学意义。另对306例轻、中度炎性痤疮病人采用随机双盲进行研究,壬二酸霜组每天涂药2次,另一组给予2%红霉素霜作对照,疗程5个月。结果:壬二酸霜组,其炎性损害较治疗前减少79%,对照组则减少68%。前者平均有效率为71%,后者为67%,说明壬二酸霜的疗效与红霉素霜相似。另据报道,289例寻常性痤疮(粉刺)病人采用随机单盲多中心进行观察,以0.05%维A酸霜作对照。结果:壬二酸组其粉刺数较治疗前减少79%,对照组较治疗前减少82%,二组平均有效率前者为65%,后者为69%,二组间无统计学意义。Hjorth报道261例严重炎症性痤疮病人采用随机双盲多中心进行治疗观察,对照组采用口服四环素0.5~1.0g,疗程6个月。结果:壬二酸组炎性损害较治疗前减少79%,对照组较治疗前减少79%,囊性结节数壬二酸组较治疗前减少86%,而四环素组减少83%,平均有效率前者为65%,后者为69%,二组疗效经统计,差异无显著性。

2. 治疗酒糟鼻 有报道146例丘疹脓疱性酒糟鼻病人,平均年龄49岁,病程5.5年,采用多中心随机双盲试验,其中77例接受壬二酸霜治疗,另一组39例用安慰剂进行对照,每天局部涂药2次,疗程各3个月。结果:壬二酸霜组约有73%的病人,其炎症获得改善,对照组仅50.6%获得改善;红斑严重程度评分,壬二酸组平均减少47.9%,对照组减少37.9%,二组疗效比较,差异有显著性,但血管扩张的改善二组都不明显。

3. 治疗黄褐斑 有报道66例面部黄褐斑者,一组给予1.5%壬二酸涂搽,每天2次,另一组28例给予2%氢醌霜作对照,疗程各3个月。结果:治疗组痊愈12例,显效18例,有效5例,无效3例,总有效率92.1%;对照组痊愈6例,显效10例,有效4例,无效8例,总有效率71.4%。二组间差异有极显著性(P<0.01)。治疗中未见有过敏和其他不良反应。另有报道50例黄褐斑者,用壬二酸局部外涂,每天2次,疗程1~7个月。结果:痊愈1例,显效30例,有效17例,无效2例,有效率62%。

4. 治疗皮肤色素沉着过多症 局部较长时间应用壬二酸霜可治疗(缓解或减轻)皮肤黑斑病、老年斑、恶性小痣、黑色素瘤等。口服壬二酸10~15g·d-1,同时局部应用壬二酸霜,能使上皮黑色素瘤消褪。

不良反应[2]

本品安全性好,动物试验表明,口服超过4g·kg-1剂量,未显示毒性反应,也未见致畸性和诱变性。人体口服应用小于20g·d-1,或局部应用未显示全身性不良反应。有少数病人用药后有红斑、瘙痒、烧灼感,但一般均较轻和短暂,不妨碍用药。

适应证[3]

用于黑变病、黄褐斑、恶性小痣、黑色瘤、晒斑等。对寻常痤疮有较好疗效,对酒渣鼻及脂溢性皮炎也有效。

禁忌证[3]

对本品过敏者禁用。

用法用量[3]

外用适量,涂搽于患处。一日2次。

制剂规格[3]

壬二酸乳:1%。

壬二酸乳膏:10%,20%。

制备[4-5]

方法1:油酸催化氧化制备壬二酸的方法,制备方法如下:在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的四口瓶中,加入原料油酸和催化剂硫酸高铈,加双氧水,通入浓度为2‑6%的臭氧气氛下,搅拌,常压下控制反应温度35‑55℃,反应1‑3小时,搅拌升温至65‑105℃,继续通入臭氧,反应6‑10小时,静置,分出油层和水层,油层用温度为90‑100℃的去离子水分三次洗涤(50ml/次)后与水层合并,缓慢冷却至5℃,结晶,分离得到粗壬二酸结晶,用温度为90‑100℃的去离子水重结晶三次,制得壬二酸。

方法2:一种固体酸催化制备壬二酸的方法,其特征在于具有以下的过程和步骤:将不饱和脂肪酸或由动植物油脂水解生成的混合脂肪酸、固体酸催化剂、十六烷基三甲基氯化铵混合后,搅拌加热至50~70℃,以500ml/min的流量通入臭氧浓度为2~10g/L的混合气,分批加入重量百分含量为20~40%的过氧化氢溶液,控制反应温度不超过70℃;原料加完后,升温至95℃~110℃温度下反应5~12小时;反应结束后,将反应混合液置于分液漏斗中,分离出固体酸催化剂层、油层和水层;水层于3℃冷藏结晶,有白色的壬二酸析出,抽滤,干燥;油层用沸水萃取后于3℃冷藏结晶,抽滤后亦得到壬二酸;合并所得壬二酸后用热水重结晶,即得到提纯的壬二酸;所述的固体酸催化剂的用量为不饱和脂肪酸或混合脂肪酸重量的5-20%;过氧化氢溶液的用量为不饱和脂肪酸或混合脂肪酸体积的2~5倍;十六烷基三甲基氯化铵的用量为不饱和脂肪酸或混合脂肪酸重量的1%~5%。

主要参考资料

[1] 化学词典

[2] 壬二酸的药理作用和临床应用

[3] 最新皮肤科药物手册

[4] CN201010154056.4油酸催化氧化制备壬二酸的方法

[5] CN200710042766.6固体酸催化制备壬二酸的方法