2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的制备与应用

研究背景

2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯是一种化学式为C₁₁H₁₀O₃NCl₂F，分子量为280.08的有机物，常温常压下表现为灰白色粉末，是合成吉米沙星等抗菌药的重要中间体[1]。从结构的角度分析，2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的结构核心为吡啶环，吡啶环的2位和6位分别被氯原子取代，5位被氟原子取代。2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯属于 β-酮酯类，其中的羧酸乙酯和酮羰基共存，使其易发生烯醇化或亲核反应，特性在合成中被利用。

实验测定该化合物的部分理化性质如下：密度为1.434 g/cm3，熔点为68-72°C(lit.)，沸点为349.9℃ at 760 mmHg，闪点为165.4℃。

制备方法

方法一

2,6-二氯-5-氟烟酸与氯化亚砜在甲苯中，DMF催化下反应生成2,6-二氯-5-氟烟酰氯，再与丙二酸单乙酯钾在氯化镁、三乙胺碱性条件的乙酸乙酯溶剂中可以反应制得2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，总收率为71%[2]。

方法二

以2,6-二氯-５-氟-3-吡啶甲腈为原料生成锌盐中间体３-(2,6-二氯-５-氟-３-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯溴化锌盐，然后酸化为亚胺酯中间体3-(2,6-二氯-５-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯，经酸解制得2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，特点是其酸化为亚胺酯中间体的温度是0～10℃，pＨ2～3，生成的亚胺酯中间体经萃取、蒸馏，分离出不含水的亚胺酯中间体油状液；其酸解是在无水乙醇溶剂中，在20~30℃用氯化氢的无水乙醇溶液或浓硫酸，对不含水的亚胺酯中间体油状液进行酸催化醇解。总收率88~95％，纯度99%，重现性好[3]。

应用

依诺沙星是继诺氟沙星(Norfloxacin)，培氟沙星(Pefloxacin)，氧氟沙星(Ofloxacin)之后在国外上市的第四个新喹诺酮类抗菌药，具有抗菌谱广，杀菌力强，口服吸收好，体内分布广，临床应用广泛，疗效高，不良反应少而轻微等特点[4]。2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯是合成该药物的重要原料。另外，以2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯为原料，经与原甲酸三乙酯缩合、2,4-二氟苯胺置换、环合,再与3-氨基吡咯烷缩合,水解、中和后与对甲苯磺酸成盐可制得托氟沙星对甲苯磺酸盐[5]。

此外，2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯还可用于合成抗菌新药吉米沙星，其是韩国LG Life Science公司研制的第四代氟喹诺酮类抗菌药物，同时作用于细菌DNA旋转酶和DNA拓扑异构酶Ⅳ，可以提高抗菌活性，降低耐药率。吉米沙星除了保持对革兰阴性菌的强大抗菌活性外，对包括多重耐药性肺炎链球菌在内的革兰阳性菌也具有良好的活性。吉米沙星具有良好的药动学性质，组织渗透性强,能强力杀灭感染部位致病菌。它的药物间相互作用少，有较好的安全性和耐受性，是临床上治疗慢性支气管炎急性发作，社区获得性肺炎和急性鼻窦炎的良好药物[1,6]。

有关研究

研究人员以2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯为起始原料，经缩合，亲核取代，环合，水解，酰化等9步反应合成了20个1-(烷氧苯基)-6-氟-7-二甲氨基-1,8萘啶-3-甲酰胺类衍生物，结构均经质谱和核磁氢谱确证。以S-1647为阳性对照，采用放射性结合试验法测定目标化合物对顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)的抑制活性。活性结果表明，多数目标化合物具有一定的ASBT抑制活性，其中化合物10c_1在10μmol/L浓度下对ASBT的抑制率为67.9%，与阳性对照物S-1647相当。初步构效关系表明，6位氟取代对活性不利，侧链长度以5~6个碳链长度为宜，链末端对称季铵盐形式对活性并无明显影响[7]。

参考文献

[1]刘巧云,陈文华,郭亮.2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的合成[J].中国医药工业杂志, 2010, 41(8):2.DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2010.08.005.

[2]邱继平,高中良,周彦峰.2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的合成[J].中国医药工业杂志, 2007, 38(010):694-695.DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2007.10.006.

[3]陈文华,刘巧云,陶鑫,等.一种制备2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法:201010101336[P].

[4]李德荣,刘鑫荣.依诺沙星及其与几种新喹诺酮抗菌药比较[J].中国抗生素杂志, 1992, 17(2):5.

[5]刘明亮,孙兰英,魏永刚,等.托氟沙星对甲苯磺酸盐的合成[J].中国医药工业杂志, 2003, 34(4):2.DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2003.04.001.

[6]李然,王睿.新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物吉米沙星[J].中国抗生素杂志, 2008, 33(8):8.DOI:CNKI:SUN:ZKSS.0.2008-08-003.

[7]刘洪涛,杨玉鹏,连玉菲,等.1-(烷氧苯基)-6-氟-7-二甲氨基-1,8萘啶-3-甲酰胺类衍生物的合成及活性[J].河北师范大学学报：自然科学版, 2019, 43(5):10.DOI:CNKI:SUN:HBSZ.0.2019-05-008.