丙谷二肽的作用与制备

概述^[1]

谷氨酰胺（Glutamine，Gln）化学名为2-氨基-4-氨甲酰基丁酸，是人体的一种条件必需氨基酸，具有维持体内酸碱平衡、保持小肠黏膜正常结构和功能、维持组织中抗氧化剂的储备和增强免疫反应等作用。Gln溶解度低，在水溶液中不稳定，在加热、灭菌条件下会生成有毒的焦谷氨酸和氨，故复方氨基酸溶液中均不含Gln，Gln常与丙氨酸（Alanine，Ala）结合生成丙氨酰谷胺酰胺（丙谷二肽）（Alanyl-glutamine，Ala-Gln（丙谷二肽））供临床使用。游离的Gln溶解度为35g/L，Ala-Gln（丙谷二肽）溶解度为568g/L，且Ala-Gln（丙谷二肽）在加热、灭菌条件下不会生成焦谷氨酸和氨。Ala-Gln（丙谷二肽）临床应用广泛，其使用量在医疗机构的肠外营养药物中始终位列前位。随着Ala-Gln（丙谷二肽）的广泛应用，其使用方法的不规范影响了疗效且增加了药品不良反应发生率。

作用 ^[2]

本品用于肠外营养中氨基酸的补充。当接受肠外营养的病人，可出现体内谷氨酰胺的耗减。本品可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸，为接受肠外营养的病人补充谷氨酰胺。本品输注入人体后迅速分解为谷氨酰胺和丙氨酸。分解释放的氨基酸可作为营养物质各自储存在身体的相应部位，并随机体的需要进行代谢。药物原形的半衰期为2.4～3.8分钟，晚期肾功能不全患者的半衰期延长为4.2分钟。当输液量保持恒定不变时，随尿液排泄的原形药物低于5%。用于肠外营养支持中氨基酸溶液的补充，适用于需要补充谷氨酰胺的病人，包括处于分解代谢和高代谢状况的患者。

药动学^[1]

Ala-Gln（丙谷二肽）分子式为C8H15N3O4，分子质量为217.22，为白色或类白色疏松块状物，进入机体后快速被诸多器官组织中的二肽酶分解为Ala和Gln，半衰期约为3.8min，仅微量的AlaGln（占摄入量的1％～2％）随尿排泄。肝脏、血浆、肾脏、肠和骨骼肌等均有分解Ala-Gln（丙谷二肽）的二肽酶，但肝功能衰竭患者血浆中Ala-Gln（丙谷二肽）的清除不受影响，肾功能衰竭患者血浆中Ala-Gln（丙谷二肽）的清除明显减缓，可推断肾脏是清除血浆中Ala-Gln（丙谷二肽）最重要的器官，可使大部分Ala-Gln（丙谷二肽）被分解为Ala和Gln，供其他组织器官利用。

制备^[5]                                                                                                                                  

一种丙谷二肽的制备方法，所述制备方法的步骤具体如下：

1)氯代-Boc-丙氨酸的制备：将Boc-丙氨酸18.9g，加入到反应瓶中，然后加入氯化亚砜17.9g，然后加入N，N-二甲基甲酰胺0.7g，在75℃～85℃下搅拌5h，然后冷却至40～50℃，控温45～55℃减压浓缩至无馏分，得到油状物直接用于下一步反应；

2)Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺的制备：将N-羟基琥珀酰亚胺13.8g，用90ml丙酮溶解，然后加入三乙胺50.5g，冰水浴的条件下将氯代-Boc-丙氨酸0.1mol用40ml丙酮溶解后滴加到上述体系中，加完后室温反应4h，然后向反应体系中加入400g纯化水，会析出大量固体，抽滤，滤饼用纯化水淋洗，50℃鼓风干燥得到Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺；

3)Boc-丙谷二肽的制备：向反应瓶中加入谷氨酰胺10.2g和7mL水，然后加入10g氨水，搅拌至澄清，然后加入10ml乙醇，在搅拌条件下滴加用40ml乙醇溶解的Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺的体系，滴加结束后继续室温反应2h；然后向体系中缓慢滴加2M盐酸，调节pH至2～3，搅拌1h，析出大量晶体后抽滤，烘干，得到白色固体；

4)丙谷二肽的制备：脱去叔丁氧羰基。脱去叔丁氧羰基的具备过程为：向装有Boc-丙谷二肽19.0g，的反应瓶中，加入60ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸，室温反应5h，然后加入甲基叔丁基醚50ml，析出固体，抽滤，干燥得到固体丙谷二肽。

主要参考资料

[1] 丙谷二肽（丙谷二肽）的临床应用进展

[2] 实用药物手册

[3] 新编临床药物学

[4] CN201611264255.4一种丙谷二肽（丙谷二肽）的制备方法