丙氨酰谷氨酰胺的相关介绍

发布日期:2020/3/15 10:27:56

【背景及概述】^{【1】【2】【3】}

谷氨酰胺（Glutamine，Gln）化学名为2-氨基-4-氨甲酰基丁酸，是人体的一种条件必需氨基酸，具有维持体内酸碱平衡、保持小肠黏膜正常结构和功能、维持组织中抗氧化剂的储备和增强免疫反应等作用。Gln溶解度低，在水溶液中不稳定，在加热、灭菌条件下会生成有毒的焦谷氨酸和氨，故复方氨基酸溶液中均不含Gln，Gln常与丙氨酸（Alanine，Ala）结合生成丙氨酰谷胺酰胺（Alanyl-glutamine，Ala-Gln）供临床使用。游离的Gln溶解度为35 g/L，Ala-Gln溶解度为568 g/L，且Ala-Gln在加热、灭菌条件下不会生成焦谷氨酸和氨。Ala-Gln临床应用广泛，其使用量在医疗机构的肠外营养药物中始终位列前位。谷氨酰胺(Gln)是一种可保护肠黏膜，减少炎症因子释放，增强免疫力的氨基酸。当机体处于感染、创伤等应激状态时，机体合成的 Gln 不足以维持正常需求，此时就需要及时补充 Gln。Gln 的水溶性差，长期储存影响其稳定性，不利于机体吸收利用。为了改善 Gln 的水溶性，通过合成的丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Gln)作为 Gln 的供体，使其得以在临床上广泛应用。但若对无营养不足或无营养风险的患者进行营养干预，可能导致感染性并发症的增加,也会加重患者经济的负担，造成医疗资源的浪费。

谷氨酰胺(Gln)是肠道必需氨基酸 ,是肠粘膜细胞氧化的重要燃料。肠粘膜缺乏Gln 将严重损伤肠屏障功能, 创伤性休克及化疗应激可加重损害,导致肠粘膜萎缩 ,肠道细菌移位, 甚至促发脓毒症和多器官功能不全(MODS)[ 1]。但 Gln 性质不稳定, 不能耐高温消毒, 因此 , 一般氨基酸制剂不含Gln。Ala-Gln 为 Gln 代谢前体, 溶解度高 ,性质较Gln 稳定 ,能耐受热灭菌 ,在体内数分钟即分解出Gln,能部分补偿肠道所需 Gln, 减少严重创伤及腹腔注射化疗药物 5-氟尿嘧啶(5-FU)引发的小肠粘膜形态功能改变, 细菌移位 ,降低脓毒症的发生率 ,是 Gln 的理想替代物。临床上用于需要营养支持但又不能经肠营养的手术患者术前营养及为腹腔注射化疗药物提供胃肠外营养。

【其他名称】

脂肪乳注射液、脂肪乳注射液(C14～C24)。

【制剂规格】

1. 注射用丙氨酰谷氨酰胺：109，209。

2. 丙氨酰谷氨酰胺注射液：50ml：109；100ml：209。六、脂肪乳制剂长链脂肪乳Long Chain Fat Emulsion

【药理作用】

持的患者均可能出现体内谷氨酰胺的耗减，本药可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸，从而满足这些患者对谷氨酰胺的需求。静脉给药后，本药在体内迅速分解为谷氨酰胺和丙氨酸(这一过程可能仅在细胞外发生)。分解释放的氨基酸可作为营养物质各自储存在身体的相应部位，并随机体的需要进行代谢。当输液量恒定不变时，低于5％的药物以原型随尿液排泄，药物原型的半衰期为2.4—3.8分钟，晚期肾功能不全患者的半衰期延长为4.2分钟。

【药物相互作用】

尚未发现本药与其他药物间的相互作用。

【药物动力学】^【2】

Ala-Gln分子式为C 8 H 15 N 3 O 4 ，分子质量为217.22，为白色或类白色疏松块状物，进入机体后快速被诸多器官组织中的二肽酶分解为Ala和Gln，半衰期约为3.8 min，仅微量的Ala-Gln（占摄入量的1％～2％）随尿排泄。肝脏、血浆、肾脏、肠和骨骼肌等均有分解Ala-Gln的二肽酶，但肝功能衰竭患者血浆中Ala-Gln的清除不受影响，肾功能衰竭患者血浆中Ala-Gln的清除明显减缓，可推断肾脏是清除血浆中Ala-Gln最重要的器官，可使大部分Ala-Gln被分解为Ala和Gln，供其他组织器官利用。

【适应证】^【4】

作为肠外营养中氨基酸溶液的补充，适用于需补充谷氨酰胺的患者，包括处于分解代谢和高代谢状况的患者。用于必需脂肪酸缺乏及需补充能量的患者，如胃肠外营养、肾功能损害、限制蛋白质摄人但又需要大量热量、肿瘤患者等。

【用法用量】^【4】

剂量应根据分解代谢的程度和氨基酸的需要量而定。肠外营养时，1日供给氨基酸的剂量为29／kg(包括本药供给的丙氨酸和谷氨酰胺量在内)，经本药供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的20％。

静脉滴注：

1.1 H 0.3～0.4g／kg。1日剂量为0.4g／kg。

2．加入载体溶液时的用量调整：当氨基酸需要量为1日1.5g／kg时，其中0.39氨基酸由本药提供，1.2g氨基酸由载体溶液提供；当氨基酸需要量为1日2g／kg时，其中0．4g氨基酸由本药提供，1．6g氨基酸由载体溶液提供。滴速根据载体溶液而定，但不应超过每小时0．1 g／kg。

【不良反应】^【5】

输液速度过快时，可出现寒战、恶心、呕吐等，应立即停药。

【注意事项】

1．慎用：尚无可靠参考文献。

2．孕妇、哺乳妇女、儿童用药的临床资料不足，不推荐使用。

3．用药时应监测碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶和酸碱平衡。对代偿性肝功能不全患者，建议定期监测肝功能。

【制备方法】^【3】

（1）L-谷氨酰胺于室温下加入水 , 甲苯冷至0 ～5℃, 加入 NaOH, 搅拌, 溶解谷氨酰胺。保持0～5℃。于上述溶液中分别滴加含有4)2-氯丙酰氯的无水甲苯溶液和NaOH 溶液, 2 小时内加完 , 维持pH≈10。在0～5℃搅拌1小时, 通过液相分离除去甲苯。在室温下加入 NaCl 于水相中至饱和。滴加浓盐酸,调节 pH 至 1.0, 所得溶液室温放置 1小时 ,滤出生成的晶体,减压干燥, 得N-(2-氯丙酰基)谷氨酰胺 mp :148℃(分解)。

（2）N-(2-氯)丙酰基谷氨酰胺,氨水 ,于室温下混合, 将此反应液放入高压釜中升温至 60℃, 内压达 2kg/cm反应 8 小时。反应混合物冷至室温 , 减压浓缩 , 加入水于残留物中。在室温下 , 将甲醇于1小时内滴入上述水溶液中, 混匀放置2小时 ,有沉淀析出 ,抽滤得结晶粗品。

（3）将粗品丙氨酰-谷氨酰胺溶于水中,加0.6g活性炭,混合物在室温下搅拌10分钟 ,过滤,除去活性炭。于30℃加入甲醇于滤液中,加入晶种,混合液放置 2 小时。再于 30℃1 小时内加入甲醇,搅拌2小时, 抽滤析出的结晶,减压干燥, 得产品, 收率 88%, mp:216℃(分解)。薄层色谱(TLC)为单一斑点(硅胶G板 ,冰HAc∶正丁醇∶水 2∶2∶1,茚三酮显色)。氨基酸分析,Ala∶Gln 1∶1.01,MS(m/z):218(M+1),130(gln+1,base peak),高压液相色谱分析纯度为98.94%