N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的一种制备方法

背景技术

比卡鲁胺(Bicalutamide)作为非甾体抗雄性激素化合物,能反馈抑制垂体前叶分泌促性腺,可减少雄性激素的产生却几乎无雄性激素活性。比卡鲁胺是由英国AstraZeneca公司研发成功，1995年首次在英国上市。本药用于治疗前列腺癌，它是应用最为广泛的抗雄性激素药物。比卡鲁胺由比卡鲁胺硫醚中间体氧化制成,比卡鲁胺硫醚中间体的化学名称为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，已报道的比卡鲁胺的合成方法很多,主要是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯缩合成酰胺,再经氧化得环氧化物,开环与4-氟苯硫酚作用得到N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，其通过氧化即可得到比卡鲁胺。

制备方法

S1：在三口烧瓶中加入3（3.6g，19.4mmol），三乙胺（5.8g，57.8mmol）和二氯甲烷（28.8mL），控制温度在-5℃左右搅拌0.5h，滴加甲基丙烯酰氯（2.0g，22.3mmol）和二氯甲烷（7.0mL）的混合物，控制时间在1h内滴加完毕，并保证反应温度在0℃左右的反应时间为3h。待反应完全后再向反应液中加入适量的水，用少量多次的二氯甲烷萃取，再分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液和水多次洗涤，并过夜干燥，最后减压蒸馏得黄色固体，再用甲苯重结晶，得到类白色固体4（4.2g，收率85.7%）。

S2：在三口烧瓶中加入4（3.0g，11.8mmol），将反应物用甲酸（22.5mL）溶解，而且保证温度在室温下搅拌0.5h，然后缓慢滴加过氧化氢（12mL，30%），保证在1h之内滴加完毕，反应2h。再将反应液用少量多次的二氯甲烷萃取，再分别用饱和的连二亚硫酸钠溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，过夜干燥之后，最后减压蒸馏得黄色的固体，再用无水乙醇重结晶产物，可以得到淡黄色固体5（2.5g，收率78.4%）。

S3：在三口烧瓶中加入对氟苯硫酚（质量分数98%，2.0g，15.7mmol）和甲醇（4mL），并冷却至0℃，滴加氢氧化钠溶液（1mL，50%），倒入5（2.0g，7.4mmol），继续搅拌1.5h。将反应液用乙醚萃取，浓盐酸调pH小于7，饱和氯化钠溶液洗，过夜干燥，最后通过减压蒸馏得到淡黄色的粘稠物，再用石油醚：甲苯（5:1）的混合溶剂重结晶产物，得到淡黄色的固体N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯巯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺（2.6g，收率88.2%）。

参考文献

[1]李云龙. 比卡鲁胺的合成及工艺改进[D]. 湖北:武汉工程大学,2017. DOI:10.7666/d.D01634097.