帕米膦酸钠的说明书

背景及概述^[1][2]

帕米膦酸钠(aminopropanediphosphonate,pamidronete,APD)是有效抑制骨吸收的焦磷酸盐类似物,对磷酸钙具有很强的亲和性,其抑制羟磷灰石结晶吸收比抑制形成和生长的需要量低很多,故小剂量即可产生疗效。APD在碳链末端引入氨基,生物活性大大增强,其抑制骨吸收作用比依屈膦酸钠(etidronate)强100倍,比氯屈膦酸钠(clodronate)强10倍。APD作为骨吸收抑制剂,用于治疗肿瘤高血钙、Paget's病和恶性肿瘤骨转移,疗效显著,副作用小。

帕米膦酸钠

应用^[3]

用于肿瘤骨转移引起的过度溶解性骨破坏及其并发症,如骨痛、高钙血症、病理性骨折;Pagets病的骨病变;也可用于骨质疏松症。

帕米膦酸钠具有镇痛作用，李卫平等选择常规筛选动物,随机将其分成正常组和实验组(每组10只),制备小鼠扭体、热板及电嘶叫疼痛模型,并观察APD对这3种模型的影响。结果表明,帕米膦酸钠静脉注射2.5、15、30mg/kg,可剂量依赖性地抑制小鼠扭体反应,明显延长小鼠热板的舔足反应潜伏期,显著提高小鼠电嘶叫刺激阈值,证明帕米膦酸钠具有较好的镇痛作用。

制备^[2]

1、溶剂法

将氯苯和 β-氨基丙酸加热 ,在充分搅拌下滴加三氯化磷 ,保温反应后 3 h , 分出氯苯, 慢慢滴加水 ,搅拌下升温反应后 ,冷冻析晶,过滤, 得帕米膦酸 .然后将帕米膦酸与氢氧化钠反应, 得五水帕米膦酸二钠。反应式为：

2、 熔融法

将 β-丙氨酸与亚膦酸混合后加热使其熔解 , 在熔融状态下反应 , 然后水解 ,得到帕米膦酸, 再与氢氧化钠发生中和反应生成帕米膦酸二钠 , 并结合五分子的水形成相应的水合物。工艺反应原理为：

作用特点

帕米膦酸钠能牢固地吸附在骨小梁表面,形成一层保护膜,选择性地阻挡破骨细胞的骨溶解作用,并有抑制破骨细胞发育成熟、抑制其向骨表面移动的作用,而对破骨细胞无细胞毒作用。其抗骨溶解能力为羟乙双膦酸盐的100倍,为氯甲双膦酸盐的10倍,是目前发现的唯一有修复骨溶解病灶的双膦酸盐制剂。其特点是:使用方便,只需每月静脉滴注1次;剂量小,治疗剂量15～90mg,远低于氯甲双膦酸盐的900～3000mg;起效快,单次静脉滴注后起效时间为3～7d;有效时间长,作用持续时间10d～1a,平均28d;耐受性良好,不良反应发生率较低。

药代动力学

帕米膦酸钠在血浆内迅速清除,血浆半衰期0.8～2h,输入后2～3h可达稳态的体内浓度。血浆蛋白结合率54.0%,当血钙浓度高于正常时,结合率上升;骨结合率50%,药物在骨的积累量与累积剂量及骨病变范围相关。该药未发现在体内进行代谢,20%～55%的药物在72h后以原形从尿中排出。

不良反应

常见一过性轻度发热和淋巴细胞减少,轻度低血钙和低磷酸血症,一般无症状。少数患者可出现轻度恶心、胸痛、胸闷、头晕乏力及轻微肝、肾功能改变等;偶见静脉滴注局部反应、发热、一过性肌肉疼痛、中度低钙血症、血小板减少等。帕米膦酸钠的不良反应比较少见,主要有轻度的恶心、胸痛、胸闷、头晕、乏力及轻微肝、肾功能改变,偶有发热反应。

申淑景等的临床研究中有2例患者在应用帕米膦酸钠后24小时内出现混合性呼吸困难,持续时间较长,经一般治疗均无效,停药2周～3周后都自动消失。因此,对并发心肺疾患的患者,在应用帕米膦酸钠时应留意这种比较严重的不良反应。一旦出现上述症状,停用。另有1例2次应用不同厂家生产的帕米膦酸钠后均出现相同的神经精神症状,程度不一,肯定为帕米膦酸钠所致,机制尚不清楚。镇静剂对缓解神经精神症状有效。

禁忌证

对双膦酸盐过敏的患者禁用;怀孕和哺乳期妇女禁用。①帕米膦酸钠需以不含钙的灭菌溶液稀释后即时缓慢静脉滴注,不能与含钙制剂混合使用;②不能与其他双膦酸类药物合并使用;③用于治疗高钙血症时,应注意补充液体,使每日尿量>2L;④使用本品过程中应注意监测钙、磷等电解质水平;⑤本品不可用于儿童,肾功能损伤者慎用。

临床评价据国外文献报道,帕米膦酸钠可明显减少肿瘤性骨溶解所造成的骨痛和骨折,有效率25%～46%。对乳腺癌骨转移患者,每2周使用1次帕米膦酸钠30mg,治疗6个月后,25%的患者出现明显的骨修复征象。对肿瘤所致的高钙血症,Ralston等研究表明,其降低和维持正常血钙的有效率80%～100%。

主要参考资料

[1] 金懋林, 杨伯琴, & 雷兰英. (1998). 帕米膦酸钠治疗骨转移引起疼痛的疗效观察. 中华肿瘤杂志(4), 310-312.

[2] 方阅, & 归成. (2002). 帕米膦酸钠的药理研究及临床应用进展. 中国药房, 13(12), 757-758.

[3] 李丽, 钱晓萍, & 刘宝瑞. (2013). 化疗联合应用帕米膦酸钠治疗肿瘤骨转移的疗效. 江苏医药, 39(1), 33-35.