2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的一种制备方法及其优势分析

匹伐他汀钙是一种治疗高胆固醇血症的有效药物，临床使用较为广泛，作为合成匹伐他汀钙重要中间体(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]-2丙烯腈的关键原料，2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇在合成中有重要作用，市场前景广阔。

制备方法

将式I所示的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(20.0g,92.9mmol)、式II所示的3-环丙基-3-氧代丙酸酯(R=乙基,17.42g,111.5mmol)、Zn(OTf)2(1.69g,4.6mmol)加入到乙醇(300ml)中,加热回流30小时后,缓慢蒸馏出部分乙醇,直至原料式I化合物基本消失，停止反应,减压蒸除溶剂,残余物经乙酸乙酯(500ml)溶解,用水(70ml)洗涤有机层溶液，将所得水层分出再浓缩至干,烘干得到1.66gZn(OTf)2。乙酸乙酯层经无水MgSO4干燥、减压浓缩至干得31.30g式III所示2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯的粗品。

将KBH4(6.81g,0.12mol)、MgCl2(11.40g,0.12mol)投入THF(180ml)中，搅拌下加热回流2小时，加入上述制得的2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的甲苯溶液(200ml)，升温蒸出大部分THF使反应温度升至105℃并保温10小时，冷至室温，缓慢加入饱和食盐水(80ml)淬灭反应，分出有机层，水层再用甲苯(100mlX3)萃取，有机层合并后再经饱和食盐水(100ml)洗涤、无水 MgSO4干燥、浓缩、乙酸乙酯-石油醚重结晶得到22.90g 2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇，两步收率84.0%，mp130-132℃。

优势

1、本文提供的制备方法，2-氨基-4'-氟-二苯甲酮与3-环丙基-3-氧代丙酸酯进行环合反应时,只需要催化量的路易斯酸,例如5~10mol%的Zn(OTf)2即可;并且该路易斯酸方便回收套用,回收方法简单。以Zn(OTf)2为例,在反应结束后用水洗涤可将其转移至水层,再将水层蒸干即得回收的Zn(OTf)2。这可以有效降低生产成本,而且避免了由于使用等当量的酸作为催化剂带来的环境污染问题;

2、本文所述的环合反应制备2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯与还原反应制备2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇这两步反应可以进行连续操作，换言之，这种生产方法不需要对前一步反应所得到的粗品进行额外的处理即可以进行下一步的反应，所得的环合产物的粗品用MgCl2-KBH4进行还原，两步收率可达80%以上。如果在实际的工业化生产中应用本发明提供的方法，可以避免对所述2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的处理步骤，精简了工艺步骤的同时也有利于提高生产效率。

参考文献

[1]上海医药工业研究院. 2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇的制备方法:CN200810204428.2[P]. 2010-06-23.