2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法

匹伐他汀钙是一种治疗高胆固醇血症的有效药物，临床使用较为广泛，作为合成匹伐他汀钙重要中间体（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]-2丙烯腈的关键原料，2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇在合成中有重要作用，市场前景广阔。

合成方法

本发明所述的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，以2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，以硼氢化钠、无水乙醇和浓盐酸为原料在THF中反应生成的乙硼烷-THF溶液作为还原剂溶液，把酯羰基还原成醇羟基，得到2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。具体步骤为：

（1）将硼氢化钠和无水乙醇加入THF中，继续加热，保温回流，得混合溶液；

（2）在步骤（1）所述保温回流下向所得混合溶液中滴加溶有2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的甲苯溶液，滴加完成后，继续加热，滴加浓盐酸保温并搅拌，采用HPLC监测2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的质量分数<1%时停止反应；

（3）将步骤（2）所得反应液倒入冰水中淬灭，过滤，分液，萃取水相，合并有机相，洗涤，减压回收甲苯，冷却，再加入石油醚，搅拌，过滤、烘干，得白色固体，即目标产物2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇。

步骤（1）中所述反应温度为70-84°C，保温时间为5-6h。

步骤（1）中所述硼氢化钠与无水乙醇的摩尔比为1:0.82。

所述步骤（1）为制备还原剂溶液的准备工作，将硼氢化钠和无水乙醇加入THF中后，把容器密封完好，以防止溶液挥发，加热升温，溶液呈现白色浑浊，固体粉末逐渐溶解，当加热升温至70-84°C时，进行保温反应5-6h。在该过程中，确保处于无水状态，以防硼氢化钠吸水部分失活，导致硼氢化钠不能全部参加反应。

所述步骤（2）先向步骤（1）所得混合溶液中滴加溶有2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的甲苯溶液，之所以将原料2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯溶于甲苯中，是因为2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯早甲苯中溶解度高，能够使得2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯尽可能地完全参加反应；滴加完成后，继续加热，再滴加浓盐酸。这样，以硼氢化钠、无水乙醇和浓盐酸为原料在THF中反应生成的乙硼烷-THF溶液作为还原剂溶液。这里之所以选择无水乙醇，是因为无水乙醇毒性小，价格便宜；选择反应生成乙硼烷-四氢呋喃溶液，是因为乙硼烷易挥发，易与空气接触形成爆炸性混合物，并且在潮湿空气中自燃，有剧毒。另外，待溶有2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的甲苯溶液滴加完成后再滴加浓盐酸，其目的是防止生成的乙硼烷与空气接触形成爆炸性混合物而发生危险，同时也保证乙硼烷完全参加反应。

所述合成方法中2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯：甲苯：硼氢化钠：THF的摩尔比为1: 8-12:1.4-1.6:3-5。

所述合成方法中加入硼氢化钠的摩尔量为所述底物2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯的1.4-1.6倍。若硼氢化钠的加入量过少，则反应所需还原剂太少，从而导致后期的反应时间延长甚至不彻底；若硼氢化钠的加入量过多，则残留在溶液中的硼氢化钠在后期分离处理时容易遇水产生气体发生危险，还会造成原料浪费。

步骤（2）所述浓盐酸的质量分数为37.5%。

所述合成方法中硼氢化钠与浓盐酸的摩尔比为1:1.1。因为浓盐酸在滴加过程中会有一部分挥发在容器内，所以使浓盐酸稍微过量。这样，在上述所述范围内，既能满足反应的需要，又避免了原料的浪费。

步骤（2）所述反应温度为95-105°C，保温时间6-8h。

所述步骤（2）过程中，在步骤（1）所述保温回流下向所得的混合溶液中滴加溶有2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉羧酸乙酯的甲苯溶液，滴加完成后，继续加热升温使得THF蒸出回收套用，升温至95-105°C，滴加浓盐酸保温并搅拌，保温反应6-8h，反应液呈由橙红色逐渐变成灰黑色，在保温反应过程中注意密封，防止溶液挥发。

为了保持目标产品的质量，步骤（3）所述洗涤采用饱和食盐水，其目的有：（1）防止乳化；（2）降低目标产物2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇在水中的溶解度；（3）洗去副产物钠盐。

步骤（3）所述冷却温度为5-10°C。

步骤（3）所述搅拌的时间为1-2h。

综上所述，本发明提供了一种2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法，该方法以2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯为起始原料，以硼氢化钠、无水乙醇和浓盐酸为原料在THF中反应生成的乙硼烷-THF溶液作为还原剂溶液进行反应。该方法操作步骤简单，所需设备较少，能耗低，反应周期短，产品的纯度和收率高，最终得到的产品2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的质量分数在98%以上，收率在96%以上，满足目前市场上对2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的质量要求。