3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成

介绍

3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的化学式为C10H14N2O2，分子结构中含有氰基，氮杂环，酯基，具有较高的反应活性。

图一 3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

合成

在氮气保护下，将24.8g氰基甲基磷酸二乙酯和300ml无水四氢呋喃加入1000ml四颈烧瓶中。缓慢冷却至-15~-10°C，在氮气保护下，缓慢加入128.5ml 1.0N叔丁醇钾-四氢呋喃钾溶液，同时将温度控制在-5°C以下，加入结束后，将反应温度在-10至-5°C下继续搅拌3小时；对照的温度低于-5°C，缓慢滴加中间体3-氧代氮杂环丁-1-酸叔丁酯的四氢呋喃溶液（20.0 g中间体3-氧代氮杂环丁-1-酸叔丁酯溶解在67 ml四氢呋喃中）。滴加完成后，控制温度，在-10至-5°C下继续搅拌2小时；将反应溶液缓慢加热至25至-30°C，并在此温度下搅拌16小时。反应完成后，缓慢加入300ml 12.5%氯化钠水溶液，并分离各层。用300mL乙酸乙酯萃取水相。合并有机相并用盐水（200mL）洗涤。得到20.65白色固体的产物3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，产率为91%[1]。

图二 3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成

在氮气气氛下，在0°C下向四氢呋喃（32 mL）中的氢化钠（60%分散于矿物油中，0.257 g，6.42 mmol）悬浮液中加入氰甲基膦酸二乙酯（1.19 g，6.72 mmol）（购自Aldrich）。然后在室温下搅拌反应物45分钟。滴加3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（1.00g，5.84mmol）（购自Alfa Aesar）的四氢呋喃（8.8mL）溶液，搅拌混合物16小时。加入盐水和乙酸乙酯，分离各层。水层用三份乙酸乙酯萃取。将合并的提取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到产物3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，无需进一步纯化即可使用（1.12g，99%）。1H NMR（300 MHz，CDCl3）：δ5.38（p，1H），4.73-4.68（m，2H），4.64-4.59（m，2），1.46（s，9H）[2]。

图三 3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成2

参考文献

[1]Current Patent Assignee: DONGYING DAOYI BIOMEDICAL TECH - CN108752254, 2018, A.Location in patent: Paragraph 0097-0099.

[2]Current Patent Assignee: INCYTE HOLDINGS - US2009/233903, 2009, A1.Location in patent: Page/Page column 26-27; 58.