Mitsunobu反应

Mitsunobu反应（光延反应）是一种双分子亲核取代反应（SN2反应）。1967年， Mitsunobu 报导了在三苯膦（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇缩合成酯的新方法。当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转。经过多年的研究和发展，形成了一大类合成方法，我们称之为Mitsunobu 反应。这类反应被广泛应用在有机合成，特别是天然产物的合成中。其反应可表示为：

反应机理：

Mitsunobu反应机理相当复杂，其中的中间体实体以及它们所起的作用仍然有许多争论。

先是三苯基膦进攻DEAD形成中间体，夺取羧酸质子形成正离子，亲核试剂进攻离子的膦正中心形成氧膦离子，而DEAD脱落下来形成肼的副产物。虽然说反应当中参与了很多的膦中间体，但是step4是唯一形成产物的路径并且最后得到三苯基氧膦副产物。

反应特点：

一、伯醇和仲醇可以进行Mitsunobu反应，仲醇手性翻转，叔醇不反应；二、亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体（betaineintermediate）的pKa 值（～13），否则亲核试剂的质子不能被中间体夺取；三、氧亲核试剂主要产物为酯和醚，硫亲核试剂主要得到硫醚，氮亲核试剂常见的有酰亚胺，羟胺，杂环氮和叠氮酸；四、也可以生成碳碳键，亲核试剂主要是活性亚甲基化合物，如β-二酮，β-酮酸酯等等，但β-二酯活性达不到；五、可以进行分子内反应，三元、四元、五元、六元和七元环醚和环胺可以用此反应制备；六、用酰卤，卤化锌或卤化锂作为卤离子源，可以把醇转化为相应的卤化物；七、低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶剂；八、PPh3和 P(n-Bu)3是最常用的膦配体，常用的偶氮二羧酸酯是DEAD 和 DIAD，反应中此两种试剂可以互换；九、反应温度通常在0℃到25℃之间，底物的位阻较大的反应温度也要提高；十、投料顺序至关重要，首先应当将亲核试剂，底物，三苯基膦溶解于适当的溶剂当中，比如四氢呋喃（或者乙醚等），冷至零度，然后将DEAD缓慢滴加，最后在室温下搅拌。若反应不完可以升温到室温或者继续加热进行。另外一种投料方式，是将三苯基膦和DEAD先于溶剂中搅拌，再将底物和亲核试剂依次溶剂加入。

醇的翻转

用p-硝基苯甲酸（PNBA）作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效，p-硝基苯甲酸（PNBA）还能有效地抑制副反应：醇的消除。所以，在Mitsunobu反应中，通常使用p-硝基苯甲酸（PNBA）作为亲核试剂。

Tsunoda等发现，对于位阻较大的醇，TMAD(N, N, N’, N’-tetramethyl-azodicarboxamide) 和三丁基膦的体系效果比较好。