BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH的合成

发布日期:2024/12/13 10:18:30

介绍

BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH是司美格鲁肽二肽侧链，它是司美格鲁肽化学合成过程中的一个重要中间体。化学式为C34H38N4O5。外观为白色固体。

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图一 BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH

合成

步骤一：反应釜中依次加入32kg乙腈、化合物Ⅰ（6.5kg ，16.35mol）、18kg纯化水（加水可以使反应初始体积变大一些，便于搅拌起来，初始体积小搅拌器够不到原料液面），搅拌下依次滴加碳酸钠水溶液（1 .82kg碳酸钠溶于16kg纯化水，17 .17mol）、二碳酸二叔丁酯（3.75kg，17.17mol），碳酸钠水溶液和二碳酸二叔丁酯的滴加时间均为0.5h左右，滴加完毕后30～35℃搅拌反应2小时，HPLC检测反应完毕后减压蒸馏出乙腈，浓缩残留物降温至25℃后加入100kg纯化水稀释，缓慢滴加2mol/L盐酸水溶液调体系pH至4~5，大量白色固体析出，搅拌析晶2~3小时，离心得化合物Ⅱ。50℃鼓风干燥12小时，收料7.07kg。收率86.9%，纯度97.6%。

步骤二：反应釜中加入56kg乙腈，搅拌降温至0～5℃，依次加入化合物Ⅱ（7 .0kg，14 .07mol）、化合物Ⅲ（2.60kg，16 .93mol）、N ,N‑二异丙基乙胺（4 .55kg，35 .21mol）、HBTU（6.4kg，16.88mol），控温0～5℃反应，HPLC检测反应完毕后向反应液中加入140kg纯化水，大量固体析出，搅拌析晶2小时，离心得白色固体，即为化合物Ⅳ。50℃鼓风干燥12小时，收料7.14kg。收率85.1%，纯度97.9%。

步骤三：反应釜中加入63kg四氢呋喃、化合物Ⅳ（7 .0kg，11 .73mol），升温至45℃后加入42kg纯化水（加水后反应釜中溶液会变浑浊，再加入氢氧化锂开始反应。原料溶于乙腈，产物溶于水，随着反应反应釜中溶液会变澄清，加水利于反应向正方向进行。），加入氢氧化锂一水合物（0.886kg，21.11mol），保温45～50℃搅拌反应，HPLC检测反应完毕后减压蒸馏除去四氢呋喃，釜内残留物加入200kg纯化水稀释，使用2mol/L盐酸水溶液调体系p H至4～5，大量白色固体析出，搅拌析晶8～10小时，离心得化合物Ⅴ。45～50℃鼓风干燥24小时，收料6.06kg。收率88.7%，纯度98.7%。

步骤四：反应釜中依次加入36kg冰乙酸、化合物Ⅴ（6.0kg，10.30mol），搅拌下升温至55～60℃，HPLC检测反应结束后加入100kg纯化水，降温至15‑20℃析晶，离心弃去滤饼，滤液减压浓缩至油状物，油状物使用18kg甲基叔丁基醚打浆后浓缩至无馏分流出，得油状物化合物Ⅵ（分子量为340.38）。纯度97.5%，直接下步反应（按照100%收率计算）。

步骤五：向全量化合物Ⅵ油状物中加入60kg二氯甲烷，搅拌溶解后，滴加二碳酸二叔丁酯（2.92kg，13.39mol），滴加时间约为1h，控温20～25℃搅拌反应，HPLC检测反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷，加入甲基叔丁基醚/正己烷混合溶液50kg（V甲基叔丁基醚：V正己烷=1：1），室温搅拌析晶，离心， 40~45℃真空干燥6~8h得3.25kg白色固体即化合物Ⅶ，即BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH收率71.6%[1]。

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图二 BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH的合成

下游产品

BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH的下游产品是司美格鲁肽（Semaglutide），由丹麦诺和诺德公司研发的一种GLP‑1类似物。注射剂于2017年在美国上市，2019年，FDA又批准口服剂型上市。该药不仅具有显著的降糖疗效，同时还具有明显的减肥功效，市场前景被广泛看好。司美格鲁肽的序列结构如下：H‑His‑Aib‑Glu‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑Ser‑Tyr‑Leu‑Glu‑Gly‑Gln‑Ala‑Lys(PEG‑PEG‑ γ ‑Glu‑Octadecanedioic Aicd)‑Glu‑Phe‑Lle‑Ala‑Trp‑Leu‑Val‑Arg‑Gly‑Arg‑Gly‑OH。