达格列净中间体——(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯

发布日期:2024/12/9 15:40:57

研究背景

糖尿病现在已达到大流行的程度，相关的并发症往往危及生命和致残。糖尿病及其并发症被认为是当今社会最大的杀手之一，许多人预计其威胁比癌症更严重。以前治疗糖尿病唯一的办法就是注射胰岛素，而自从20世纪50年代中期二甲双胍药物被发现后，先后出现了7类主流抗糖尿病药物：磺酰脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，α-葡萄糖苷酶抑制剂，甲格列胺类，肠促胰岛素和葡萄糖钠转运抑制剂。葡萄糖钠转运抑制剂即SGLT-2抑制剂，是一类通过抑制葡萄糖-钠共转运蛋白2对葡萄糖的重吸收来使多余的葡萄糖排除体外，达到降低血糖效果的新型糖尿病药物[1]。而达格列净则是这种SGLT-2抑制剂的代表性药物，本篇我们介绍的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯是合成该药物的关键中间体，故它又被叫做达格列净中间体，其分子式为C₂₉H₃₃ClO₁₀，一般情况下性状为白色粉末。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯.png

检测方法

文献公开了一种达格列净中间体（(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯）及杂质的检测方法。该方法采用液相色谱法对达格列净中间体进行检测分析，采用苯己基键合硅胶为填充剂的反相色谱柱，采用水溶液为流动相A，低级烷基醇，乙腈，四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶液为流动相B，进行梯度洗脱。使用该检测方法能够有效分离出各杂质，且该检测方法准确度高，重复性好，灵敏度高，专属性好，操作简单且高效[2]。

应用

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯最为重要的应用是合成高度选择性的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制剂达格列净，其可作为单药用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制[3]。

关于该药物的制备，使5-溴-2-氯苯甲酸化合物与草酰氯在二氯甲烷中反应得到5-溴-2-氯苯甲酰氯（1）；化合物1与乙氧基苯在三氯化铝的存在下在二氯甲烷中反应，通过结晶将获得的化合物纯化得到符合反应要求的(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮（2）；化合物2与三氯化铝和硼氢化钠在四氢呋喃中反应，通过用晶种结晶将获得的化合物纯化得到4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯（3）；化合物3与(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2h-吡喃-2-酮的化合物在正丁基锂的存在下在四氢呋喃和甲苯中反应，然后用甲醇中的甲磺酸处理(获得的混合物)得到(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇（4）；化合物4与三乙基硅烷和三氟化硼醚合物在二氯甲烷中反应合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢2h-吡喃-3,4,5-三醇，其与乙酸酐在二甲基氨基吡啶的存在下在二氯甲烷中反应得到(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯（5）；上述物质用甲醇水溶液中的氢氧化钠处理合成目标药物达格列净[4]。