4-碘吡唑的合成

简介

吡唑环广泛存在于具有生理活性的化合物中。4-碘吡唑是重要的中间体，它可以通过卤原子-金属交换反应、金属催化的偶联反应等将活性基团方便地连接在4位，从而得到具有重要生理、药理功能的物质，如雌激素受体配体、氟虫腈等[1]。例如：由硼氢化物与4-碘吡唑在熔融状态下反应1～3h,得到了一种未见文献报道的蝎型三聚4-碘吡唑硼酸盐,通过用有机溶剂重结晶的方法得到了该化合物的纯品[2]。

4-碘吡唑的性状

合成方法

方法一：将4-碘吡唑（6.12g）、KIO3（6.42g，0.03mol）、KI（9.96g，0.06mol）、H2O（100mL）和CHCl3（20mL）放入配备有滴液漏斗、温度计和机械搅拌器的三颈烧瓶中。

使混合物冷凝器回流。将混合物放入温度可控的浴中。剧烈搅拌反应混合物。添加（冷却，T≤40°C）浓度。向混合物中加入H2SO4（5.2mL，0.09mol）。将温度升至50°C。搅拌溶液30分钟（直到加入H2SO4后I2的紫色消失），冷却至约20°C得到标题化合物4-碘吡唑[3]。

方法二：将吡唑（2.33g）溶解在乙腈（35mL）中。在10分钟内分批向溶液中加入碘（5.21g，20.5mmol），然后加入硝酸铈铵（11.26g，20.5mmol）。在室温下搅拌该混合物3小时后，除去溶剂。向白色沉淀中加入乙酸乙酯（250mL）并冷却5%亚硫酸氢钠水溶液（100mL）。用盐水清洗有机层。用硫酸钠干燥有机层。集中有机层旋干得到标题化合物4-碘吡唑[3]。

方法三：搅拌碘酸（3.6g20mmol）、碘（10.2g40mmol）、30%w/w硫酸（4mL）和乙酸（30mL）的混合物，得到溶液/悬浮液。将约一半的混合物分批加入到保持在60°C的吡唑（6.8g，100mmole）在乙酸（60mL）中的溶液中。每次添加后，在添加下一份之前，让颜色褪色。将剩余的溶液/悬浮液一次性加入，搅拌混合物并在60°C下加热1.75小时。最后的混合物仍然是碘色的。将反应冷却并加入饱和碳酸氢钠（100mL）中。小心加入碳酸钠溶液（200ml15%溶液），然后加入固体碳酸钠，直至不再产生二氧化碳。产物用氯仿（3×60mL）提取，合并的提取物用水（50mL）洗涤。将提取物干燥并蒸发，所得固体在氢氧化钠上真空干燥得到4-碘吡唑。产量（17.4g，89%）[4]。

参考文献

[1]杨秀琴,贵莉莉. 微波辅助下4-碘吡唑衍生物的合成新方法 [J]. 化学试剂, 2012, 34 (09): 862-864. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2012.09.026.

[2]王建忠,邢永恒.一种蝎型配体三聚4-碘吡唑硼酸盐及其合成方法:CN 201010284726[P].CN 101967157 A[2024-12-04].DOI:CN101967157 A.

[3]Cancer Research Technology Limited. Preparation of pyrrolopyridinamine derivatives as Mps1 inhibitors. World Intellectual Property Organization, WO2012123745 A1 2012-09-20.

[4]Sammelson, Robert E.; et al. ]Synthesis of a Tritium-Labeled, Fipronil-Based, Highly Potent, Photoaffinity Probe for the GABA Receptor. Journal of Organic Chemistry (2003), 68(21), 8075-8079.