KRASG12C共价抑制剂——AMG510 单一构型

研究背景

AMG510单一构型，英文名为AMG-510(Sotorasib)，是有效的KRASG12C共价抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性，可在DNA，RNA或蛋白质水平上选择性靶向KRASp.G12C突变体，并可以阻止KRASp.G12C突变体的表达和/或肿瘤细胞信号传导。美国FDA于2021年5月28日批准安进公司(Amgen Inc.)的AMG510 单一构型药物(CAS登记号2296729-00-3)用于成人治疗非小细胞肺癌，适用于携带KRAS G12C基因突变且之前至少接受过一种系统疗法但治疗无效的患者。这是FDA批准的首种用于治疗KRAS基因突变型非小细胞肺癌的靶向药物[1]。

需要注意的是，AMG510 单一构型药物可能会引起腹泻，肌肉骨骼疼痛，恶心，疲劳，肝毒性和咳嗽等不良事件[2]。因此，该药物的使用需要在医生指导下进行。

中间体制备

对于AMG510 单一构型物质的羟盐中间体，药物技术领域报道了一种成熟的制备方法。在反应装置中加入非质子性溶剂，苯乙酮和无机碱，升温，搅拌均匀；然后向反应装置内分批加入2-氯乙胺盐酸盐，继续保温反应，反应完毕后降温过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得油状化合物；然后在反应装置中加入水和所述油状化合物，用盐酸调节pH，使物料溶解澄清，再加入硫脲，升温蒸馏浓缩至内温达到108～110℃，继续回流反应，反应结束降温结晶，过滤，滤饼用95%乙醇洗涤，继续滤干，固体干燥后即可得中间体羟盐。上述方法的羟盐的收率可以达到90%以上，纯度可以达到99%以上，含量可以达到98%以上，制备方便，工艺简单，是一种工业化生产羟盐和四咪唑的备选方法[3]。

有关研究

因为AMG510 单一构型(Sotorasib)联合双铂化疗治疗KRAS G12C突变的非鳞状非小细胞肺癌癌症（非Sq，NSCLC）的有效性和安全性研究尚不深入，研究人员以KRAS G12C突变的化疗初期、晚期非Sq、NSCLC患者为实验样本进行实验。AMG510 单一构型(Sotorasib)联合双铂对KRAS G12C突变的晚期非鳞状细胞肺癌患者具有良好的ORR和耐受性[4]。

参考文献

[1]夏训明编译.美国FDA批准首种治疗KRAS基因突变型非小细胞肺癌的靶向药物Lumakras(sotorasib)[J].广东药科大学学报, 2021, 37(3):1.

[2]潘丁龙,黄坚候.治疗非小细胞肺癌新药:KRAS抑制剂sotorasib[J].中国新药与临床杂志, 2023, 42(4):222-225.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2023.04.03.

[2]张浩波,浦坤峰,宋雪剑.一种Sotorasib中间体的制备方法:202110786392[P].

[4] Sakata S , Akamatsu H , Azuma K ,et al.The primary endpoint analysis of SCARLET study: A single-arm, phase II study of sotorasib plus carboplatin-pemetrexed in patients with advanced non-squamous, non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation (WJOG14821L).[J].Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(16_suppl):9006-9006.DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9006.