AMG510 单一构型的生物活性

AMG510 单一构型，英文名为AMG-510(Sotorasib)，是有效的KRAS G12C共价抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。该物质是一种纯手性的化合物，具有独特的生物化学活性，其可在DNA，RNA或蛋白质水平上选择性靶向KRAS p.G12C突变体，并可以阻止KRAS p.G12C突变体的表达和/或肿瘤细胞信号传导。该活性物质的主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心，没有发现剂量限制毒性和与药物有关的4级以上不良反应。

图1 AMG510 单一构型的药品图

基本介绍

近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。2020年12月8日，FDA授予Sotorasib（索托拉单抗，AMG510）突破性疗法称号，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2021年5月29日，针对KRAS突变有效， “革命性抗癌药Sotorasib（AMG510 单一构型）终于获得FDA批准，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。

生物活性

AMG510 单一构型可抑制SOS1催化的重组突变体KRAS(G12C/C118A)的核苷酸交换，但对单突变KRAS影响甚微。AMG510 单一构型选择性地降低含KRASp.G12C突变的细胞系生存活力，而对含其它KRAS突变的细胞系无影响，这可能会抑制表达KRAS p.G12C的肿瘤细胞的生长。相关研究表明除阻断KRAS（G12C）蛋白外，AMG510还刺激称为T细胞的免疫细胞攻击肿瘤，此前的小鼠试验中研究人员发现AMG510的效力是原始药物的十倍！当与PD-1抑制剂（可消除T细胞的制动作用）组合使用时，10只小鼠中的9只肿瘤都消失了。更重要的是，联合治疗似乎避免了癌症复发。在通过这种组合治愈的小鼠中，其免疫系统阻止了新植入的KRAS G12C突变癌细胞的生长，还防止了带有不同KRAS突变（称为G12D）的新植入癌细胞的生长。[1]

参考文献

[1] Sotorasib（索托拉西布）的使用说明书.