曲美布汀的制备

背景及概述^[1][2]

马来酸曲美布汀是一种治疗慢性胃炎引起的消化道症状和肠易激综合症的药物。它是一种非竞争性解痉药，具有轻度阿片受体亲和力，具有明显的抗5-羟色胺作用，可以调控胃肠道的自率运动，增加电生理刺激和离体豚鼠大肠和回肠收缩的同步性。马来酸曲美布汀不影响正常的胃肠道运动，可以双向调节非正常运动。近年来，随着对其作用机制的深入探讨，马来酸曲美布汀对肠易激综合症(IBS)、胃肠道功能失调的治疗作用逐渐得到医学界的肯定。

结构

药理作用^[2]

本品为不同于胆碱能药物和抗多巴胺类药物的胃肠道功能调节剂，对胃肠道平滑肌具有双向调节作用，可增强胃肠道运动节律或改善运动亢进状态。其主要作用有：

①调节胃的运动。豚鼠离体胃前庭部环状肌标本加入本品，可减小自律运动的振幅。

②诱发消化系统推进性运动。在空肠内用药，能诱发成年人生理性的消化道推进运动。

③改善胃排空功能。慢性胃炎患者，当原因不明的上消化道不适时，口服本品，可使下降的胃排空功能得到提高；相反，当胃排空功能亢进时，可得到抑制。

④调节肠运动。在离体豚鼠结肠标本研究中，用本品5～10g/ml时；若肌肉紧张度低下，可增加紧张度，若肌肉紧张度亢进，可降低紧张度，使振幅减少。

⑤调节食管下端括约压(LESP)。对狗食管下端的括约压研究显示，本品能降低四肽促胃泌素负荷引起的内压上升，相反，也能使肠促胰液素引起的内压降低得以回升。

⑥消化道平滑肌直接作用。对豚鼠离体的胃前庭部环状肌标本的研究显示，当有阿托品等存在时，本品对消化道平滑肌仍表现出直接作用。

⑦镇吐作用。用硫酸铜诱发狗呕吐试验，注射或口服给予本品，能显著延长诱发呕吐所需的时间，此作用属末梢性。

药代动力学^[2]

健康成年男子口服100mg马来酸曲美布汀0.58±0.15小时后，血中马来酸曲美布汀达最高浓度44±32ng/ml，半衰期为1.73±0.77小时。本品在体内经水解，N位脱甲基形成结合物后，由尿排出。24小时尿中未变化物排泄率在0.01%以下

适应证^[2]

胃肠道运动功能紊乱引起的食欲不振、恶心、呕吐、嗳气、腹胀、腹鸣、腹痛、腹泻、便秘等症状的改善及肠道易激综合征。

制备^[3]

以2‑氨基‑2‑苯基丁酸为原料，先酯化且同时氮甲基化，再还原成2‑（二甲氨基）‑2‑苯基丁醇，2‑（二甲氨基）‑2‑苯基丁醇在有机溶剂中用质子酸做催化剂与3，4，5‑三甲氧基苯甲酸合成曲美布汀，2‑氨基‑2‑苯基丁酸的酯化与氮甲基化同时进行得到2‑（二甲氨基）‑苯基丁酸甲酯，再用硼氢化钠还原得到2‑（二甲氨基）‑2‑苯基丁醇。

其中：2‑氨基‑2‑苯基丁酸的酯化与氮甲基化过程是在室温搅拌下，将2‑氨基‑2‑苯基丁酸加入到氢氧化钠水溶液中，控制PH=10左右，减压蒸馏去水至粘稠状，过滤，得到2‑氨基‑2‑苯基丁酸钠盐；再将2‑氨基‑2‑苯基丁酸钠盐加入到有机溶剂1中，加热到回流，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕后保温搅拌2小时，冷却至60℃，加水，搅拌冷却至室温，分去水层，减压蒸馏回收有机溶剂1，再高真空（2~3mmHg）精馏得到2‑（二甲氨基）‑2‑苯基丁酸甲酯；还原过程是在室温搅拌下加入路易士酸到有机溶剂2中，再滴加2‑（二甲氨基）‑2‑苯基丁酸甲酯的溶液，升温至60‑65℃，在2小时左右分批加入硼氢化钠，加完后升温到75±2℃，反应4小时，冷却至40‑50℃，蒸馏去除有机溶剂2；用有机溶剂1萃取，减压蒸馏回收溶剂1，再高真空精馏得到2‑（二甲氨基）‑2‑苯基丁醇。

主要参考资料

[1] CN200610049395.X马来酸曲美布汀分散片

[2] 医师案头用药参考

[3] CN201110178100.X一种曲美布汀的制备方法