曲美布汀的合成

介绍

曲美布汀，化学名称为3,4,5-三甲氧基苯甲酸2-(二甲基氨基)-2-苯基丁酯，是一种胃肠道运动功能调节剂。它的分子式为C22H29NO5，不溶于水，但可溶于多数有机溶剂。它对胃肠道平滑肌具有双向调节作用，能抑制去甲肾上腺素释放，改善运动亢进状态，因此临床上主要用于治疗慢性胃炎引起的胃肠道症状，如腹部胀满、腹痛和嗳气等，也用于治疗肠易激综合征。

图一 曲美布汀

合成

曲美布汀的合成主要分为三步，第一步：在催化剂作用下，在有机溶剂中使式Ⅱ化合物2‑氨基‑2‑苯基丁酸在硼氢化物的作用下进行还原反应，得到中间体式Ⅲ化合物2‑氨基‑2‑苯基丁醇；第二步：将式Ⅲ化合物2‑氨基‑2‑苯基丁醇、甲醛和甲酸进行胺甲基化反应，得到中间体式Ⅳ化合物2‑(二甲氨基)‑2‑苯基丁醇；最后一步：在缚酸剂存在下，使原料式Ⅴ化合物3，4，5‑三甲氧基苯甲酰氯与中间体式Ⅳ化合物2‑(二甲氨基)‑2‑苯基丁醇进行酯化反应，得到最终产物。具体步骤[1]如下：

曲美布汀合成步骤一：将溶剂四氢呋喃134.3g投入到洁净的四口烧瓶中，启动搅拌，依次投入原料2‑氨基‑2‑苯基丁酸17.9g(0.1mol)和硼氢化钠8.3g(0.22mol)，然后，搅拌状态下控制体系温度在10～20℃下，缓慢滴加硫酸12.7g(0.13mol)，滴加完毕后，室温下保温反应12h，反应过程中可取样中控，中控合格后，反应结束后，将反应液的体系温度降温至10℃,再滴加质量百分数为20％的氢氧化钠水溶液53.7g(0.27mol)，控制滴加温度在10～15℃，滴加完毕，升温至回流2h，停止加热并静置分层，收集上层有机相，将收集的有机相进行减压浓缩回收四氢呋喃，得到中间体产物式Ⅲ化合物2‑氨基‑2‑苯基丁醇14.2g，淡黄色粘稠液体，GC含量98.0％，收率为86％。

曲美布汀合成步骤二：取上述采用实施例1得到的式Ⅲ化合物2‑氨基‑2‑苯基丁醇14.5g(0.086mol)、质量分数为85％的甲酸11.6g(0.22mol)和质量分数为37％的甲醛20.9g(0.26mol)依次投入洁净的四口烧瓶中，升温回流反应6h，反应过程中可取样中控，中控合格后，降温到室温，加入液碱12.6g(0.095mol)，调节反应液的体系pH值为10‑11，然后用甲苯(20g×2)萃取两次，将两次萃取的得到的甲苯层合并，并对甲苯层用水洗两次(15g×2)，得到的甲苯层进行减压蒸馏除去溶剂，得到相应的中间体式Ⅳ化合物2‑氨基‑2‑苯基丁醇15.8g，棕粘稠色液体，GC含量为95％，收率95％。

曲美布汀合成步骤三：向洁净的四口反应瓶中依次投入水31.6g、碳酸氢钠9.61g(0.12mol)、丙酮50g及式Ⅳ化合物2‑氨基‑2‑苯基丁醇15.8g(0.082mol)，将体系降温到5℃～10℃，再缓慢滴加原料式Ⅴ化合物22.62g(0.098mol)与丙酮29g配成的混合液，滴加过程中，控制温度在5℃～10℃，滴加完毕后，继续进行保温反应2h，反应结束后，进行减压蒸馏回收丙酮，过滤，得到的湿品固体产物用水淋洗两次(15g×2)，烘干，得最终产物曲美布汀29.14g，类白色至淡黄色结晶粉末，HPLC纯度为99.5％，单一杂质<0.1％，收率为92％。

图二 曲美布汀的合成

该合成方法具有以下优点：

1.通过先将羧基还原为醇羟基，再进行胺甲基化的过程，且胺甲基化采用甲酸/甲醛体系，能够有选择性的在氨基上引入甲基，而保持醇羟基上不会引入甲基，更利于反应的进行和提高产物的收率，且酯化过程中能够有效的避免醚类杂质和双键烯烃类杂质，从而也能够实现高曲美布汀收率和纯度的效果。2.采用的原料3,4,5‑三甲氧基苯甲酰氯，酰氯活性远大于羧基，使该步反应无需采用对甲苯磺酸等酸性催化剂，通过在缚酸剂存在下，能够在较低温度(0～10℃)下实现较好的反应，能够实现高产物收率和纯度的效果,产物纯度达到99％以上，且对环境污染少。

参考文献

[1]陈玲娣,张道明,刘亚清,等. 一种曲美布汀的制备方法[P]. 浙江省：CN202111470165.1,2022-02-01.