4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的制备及应用

背景及概述

罗沙司他是美国菲布罗根公司研发的一种口服低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂，于2018年12月18日在中国被批准上市，商品名为爱瑞卓，随后陆续在日本和欧盟获批上市，临床主要用于治疗慢性肾脏病透析患者贫血，也适于血液透析和腹膜透析患者。4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯是罗沙司他重要中间体，其纯度以及未知单杂含量直接影响纯度、杂质的大小，从而直接影响该药物疗效。

制备工艺

4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的合成反应式如下图所示[1]：

图1 4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的合成反应式

向反应瓶中加入5-溴苯酞、N,N-二甲基乙酰胺、苯酚、碳酸钾、乙酰丙酮和溴化亚铜，氮气置换3次，然后在氮气氛围下加热至100℃，搅拌反应24 h，TLC[展开剂：正己烷和乙酸乙酯(体积比5：1)的混合物]监测反应完全后，冷却至室温，加入水(200 mL)，搅拌1 h，过滤，滤饼用水(100 mL)洗涤，溶于二氯甲烷(120 mL)，依次用稀盐酸(160 mL)和水(100 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液于40℃减压蒸除溶剂，剩余物中加入硼酸三甲酯、三苯基氧膦、氯化亚砜、碳酸钾和甲苯(180 mL)，加热至回流，搅拌反应16 h，TLC[展开剂：正己烷和乙酸乙酯(体积比5：1)的混合物]检测反应完全后，于80℃减压蒸除溶剂，加入甲醇(100mL)，加热至回流，搅拌反应3 h，于50℃减压蒸除溶剂，加入N,N-二甲基乙酰胺(180 mL)、对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(19．40 g，80．0 mm01)和碘化钠(3．60 g，24．0 mm01)，加热至65℃，搅拌反应6 h，TLC[展开剂：正己烷和乙酸乙酯(体积比1：1)的混合物]监测反应完全后，冷却至室温，加入甲醇钠，搅拌反应2 h，TLC[展开剂：正己烷和乙酸乙酯(体积比1：1)的混合物]监测反应完全后，加入冰乙酸调至pH 6，过滤，滤饼依次用水(200 mL)和丙酮(100 mL)洗涤，于60℃干燥，得类白色结晶状固体4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯。

参考文献

[1]曾银海,闫显光,杨汉跃,等. 罗沙司他有关物质的合成[J]. 中国医药工业杂志,2023,54(3):351-356. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2023.03.008.