沃替西汀

沃替西汀是由灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)联合开发的一种抗抑郁药，商品名为Brintellix，于2013年9月30日获FDA批准上市，临床用于重度抑郁症(MDD)和广泛性焦虑症成人患者的治疗。

全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司——决策资源公司(Decision Resources)曾发布报告预测，到2022年，抗抑郁新药Brintellix在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本市场中将有望成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。

制备方法

该化合物最初的制备方法(WO2003/029232A1)是用树脂保护的哌嗪和邻二氯苯的二茂铁络合物进行亲核取代反应，随后与2,4-二甲基苯硫酚进行亲核取代，再经可见光光照解络合、树脂断裂得粗品，最后用LC-MS和离子交换树脂进行制备纯化，总收率仅为4％，操作繁琐且使用了二茂铁等危险有毒试剂。

随后的改进方法(WO2007/144005A1；J.Med.Chem,2011,54(9),3206-3221)为金属钯催化的偶联反应，在金属钯催化剂的作用下分别构筑C-S键和C-N键，这些方法均需使用昂贵的钯催化剂以及膦配体，而且金属的残留问题处理不当将严重影响终产品的质量。

本发明提供了一种沃替西汀的制备方法，其包括下述步骤：

(1)按照上述的化合物V的制备方法，制得化合物V；

(2)在高沸点溶剂中，将所述的化合物V，与二氯乙基胺或其盐进行环合反应，制得沃替西汀即可；所述的高沸点溶剂为常压下沸点在120℃以上的溶剂。

本发明的制备方法成本低、反应条件温和、操作简单、安全环保、收率高、适用于工业化生产。

参考文献

CN105315184B