克里唑替尼中间体的合成

克里唑替尼(crizotinib)化学名称：3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，分子式C21H22Cl2FN5O，分子量449，白色粉末。其是由辉瑞公司研发的用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂，是目前唯一一个治疗该类疾病的药物，2011年8月获FDA批准在美国上市，随后在韩国、日本、欧盟上市，2013年1月获SFDA批准在中国上市。中文商品名为赛瑞克，本品以ALK、肝细胞生长因子受体(C-met，HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON)为靶点，通过抑制ALK和C-met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活。

合成方法

一种克里唑替尼中间体的合成方法，包括一种还原工艺，以及一种溴代反应工艺，其特征在于：

还原工艺：

(1)化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶与Na2S2O4，加入一定量的碱和水，在机械化学条件下发生还原反应，生成(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶，得到粗品，其中，化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶与Na2S2O4、碱、水的投料摩尔比为1:1～3:3～5:5～10；

(2)将粗品与水混合，搅拌，过滤，得精制化合物1；

溴代反应工艺：

(1)将化合物1溶于乙腈或者二氯甲烷中，加入过硫酸氢钾和溴化盐水溶液中，维持温度T不变，反应完毕，浓缩，得到(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶粗品，所述溴化盐选自溴化钠、溴化钾、溴化镁中的任意一种；

(2)将粗品与水混合，搅拌，过滤，得克里唑替尼中间体。

参考文献

CN107417603B