新一代抗雄激素药物——恩杂鲁胺

恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)为第二代非甾体类雄性激素受体抑制剂，可以阻断肿瘤细胞雄性激素受体信号通路传导，是美国药物开发商Medivation公司开发的新一代口服抗雄激素药物，主要用于治疗晚期前列腺癌(CRPC)患者。

适应症

恩杂鲁胺是适用于治疗以前曾接受多西他奇转移去势耐受前列腺癌患者。

副作用

在随机临床试验中接受恩杂鲁胺患者报道最常见不良药物反应(≥ 5%)是虚弱/疲劳，背痛， 腹泻，关节痛，潮热，外周血水肿，肌肉骨骼痛，头痛，上呼吸道感染，肌肉无力，眩晕， 失眠，下呼吸道感染，脊髓压迫症和马尾神经综合征，血尿，感觉异常，焦虑，和高血压。恩杂鲁胺-治疗患者报道3和更高级不良反应为47%而安慰剂-治疗患者为53%。恩杂鲁胺治疗患者报道由于不良事件终止为16%而安慰剂-治疗患者为18%。最常见不良反应导致治疗终止为癫痫发作，恩杂鲁胺-治疗患者发生0.9%与之比较安慰剂-治疗患者没有(0%)。

制备方法

一种恩杂鲁胺的制备方法，以2-氟-4-硝基苯甲酸为原料，经酯化和Pd/C加氢还原反应制备4-氨基-2-氟-苯甲酸酯，再与2-溴代异丁酸甲酯进行反应生成2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯，再与2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈进行环合和甲胺化反应生成恩杂鲁胺。合成路线如下：

所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：

(1)以2-氟-4-硝基苯甲酸为原料，加入醇类有机溶剂和酸性催化剂，反应液加热回流反应16-48小时，TLC跟踪反应，反应结束后，减压蒸出大部分醇，冷却，倒入水中，有沉淀析出，静置，过滤，干燥后得浅灰色固体2-氟-4-硝基苯甲酸酯；

(2)向步骤(1)制得的2-氟-4-硝基苯甲酸酯中加入有机溶剂和Pd/C催化剂，在室温下除去氧气，通入氢气，在2-10大气压的环境中加氢反应4-8小时，反应完全结束后过滤回收Pd/C催化剂，滤液在减压下回收有机溶剂，得浅黄色固体4-氨基-2-氟苯甲酸酯；

(3)向步骤(2)制得的4-氨基-2-氟苯甲酸酯中加入2-溴代异丁酸甲酯和碱性催化剂，在120-150℃进行反应24-48小时反应生成2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯或(3-氟-4-异丙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯；

(4)向步骤(3)制得的2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯、(3-氟-4-异丙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯中加入有机溶剂、2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈，在100-120℃进行反应8-12小时反应后，再加入甲醇和盐酸水溶液进行环合，生成4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸酯；

(5)向步骤(4)制得的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸酯中加入有机溶剂、甲胺水溶液，在100-120℃进行反应8-12小时反应生成恩杂鲁胺。

作为优选方案，所述的醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。

作为优选方案，所述酸性催化剂为硫酸、对甲基苯磺酸、干燥的氯化氢、磷酸中的一种或几种。

作为优选方案，步骤(2)中的有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或几种。

作为优选方案，步骤(3)中的碱性催化剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、四丁基溴化胺，四丁基碘化胺中的一种或几种。

作为优选方案，步骤(4)中的有机溶剂为吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一种或几种。

作为优选方案，步骤(5)中的有机溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或几种。

参考文献

CN106800536A