你对前列腺靶向药恩杂鲁胺了解多少？

【概述】

恩杂鲁胺,英文名为enzalutamide,商品名为Xtandi?，化合物代号为MDV3100和ASP9785。它是由美国Medivation制药公司和日本Astellas制药公司联合开发的新型抗前列腺癌药物，于2012年8月31日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,专门用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。 作为第二代雄激素受体抑制剂，相比于代雄激素受体抑制剂(如氟他胺和比卡鲁胺)具有诸多优势：药物耐受性性良好,疗效更好,安全性更高,副作用更少等等。

【理化性质】

恩杂鲁胺是一种白色或灰白色的非吸湿性结晶固体，熔点为195-196℃,易溶于DMSO和乙腈,微溶于无水乙醇,难溶于水。

【作用机制】

恩杂鲁胺是第二代雄激素受体抑制剂，作用于雄激素受体信号通路，如下图1所示。恩杂鲁胺通过三种不同的方式来抑制雄激素受体信号：①竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合；②抑制核易位的雄激素受体；③抑制雄激素受体与DNA发生作用。与代雄激素受体抑制剂比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺具有更高的雄激素受体亲和力，对741位色氨酸突变为半肤氨酸突变型雄激素受体也具有较好的拮抗活性，并且不促进雄激素受体向核的迁移。

图1为AR 信号通路

【药理作用】

药理学研究表明：恩杂鲁胺是纯粹的雄激素抑制剂。将前列腺细胞株植入小鼠体内，通过观察小鼠的变化，来比较比卡鲁胺和恩杂鲁胺的药理作用。实验结果表明：相比于比卡鲁胺，恩杂鲁胺对前列腺肿瘤细胞生长的抑制作用更强。只有当雄激素与受体相结合，才能促进前列腺癌细胞的生长。体外竞争性实验表明：恩杂鲁胺对雄激素受体的亲和力为DHT的40%左右，而比卡鲁胺这一数值是不超过20%。最新的研究表明：缺乏配体结合区的雄激素受体会发生转录，促进变异体的CRPC细胞持续生长，但恩杂鲁胺对这一情况的顽固性前列腺癌仍然具有潜在的治疗作用。

【药代动力学】

吸收：去势抵抗型前列腺癌(CRPC)患者口服恩杂鲁胺(160mg/day)后，0.5～3小时（中位时间是1小时）达到血浆浓度（Cmax）。处于稳态时，恩杂鲁胺和N-去甲基恩杂鲁胺的平均Cmax值分别是16.6μg/mL(23%CV)和12.7μg/mL(30%CV)，和血浆平均给药前谷值分别是11.4μg/mL(26%CV)和13.0μg/mL(30%CV)。 持续执行每天给药方案，在第28天达到稳态。实验数据显示，恩杂鲁胺血浆浓度平均峰至谷比值为12.5，相对较低。处于稳态时，在每天服用恩杂鲁胺30～600mg的范围内，其药物代谢是持续的，呈线性正比例药代动力学。 分别在高脂肪进餐条件和空腹条件下给予健康志愿者口服恩杂鲁胺单次160mg，结果表明：高脂肪进餐对恩杂鲁胺和N-去甲基恩杂鲁胺的AUC值均不产生影响。

分布：患者单次口服恩杂鲁胺后的平均分布容积（V/F）是110L(29%CV)。恩杂鲁胺与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率较高，在人体中约为97%～98%，N-去甲基恩杂鲁胺是95%结合至血浆蛋白。

代谢：患者单次口服14C-恩杂鲁胺160mg后直至77天，持续分析血浆样品中的恩杂鲁胺及其代谢物组成以及比例。结果发现，恩杂鲁胺、N-去甲基恩杂鲁胺以及一个主要的无活性羧酸代谢物占血浆中14C-放射性物质的88%，分别占比30%、48%和10%。恩杂鲁胺通过CYP2C8和CYP3A4两种途径在体外代谢。而且体内和体外的数据表明：CYP2C8是活性代谢物N-去甲基恩杂鲁胺的主要形成机制。

消除：恩杂鲁胺主要通过肝脏代谢消除。数据显示，患者在单次口服14C-恩杂鲁胺160mg后，给药后77天回收了85%的放射性物质：尿液中回收的放射性物质占比71%，粪便中回收占比14%。患者单次口服给药160mg剂量后的平均表观清除率是0.56L/h（正常范围是0.33～1.02L/h），平均末端半衰期（t1/2）是5.8天（正常范围是2.8～10.2天）。健康志愿者在单次口服给药160mg剂量后对N-去甲基恩杂鲁胺的平均末端半衰期（t1/2）是7.8～8.6天。

【制备方法】

1.合成路线1 该路线以2-氟-4-硝基甲苯（a1）为起点原料，在高碘酸和三氧化铬的氧化作用下合成得到羧酸化合物a2，之后a2与氯化亚砜反应生成酰氯，通入甲胺气后反应得到酰胺(a3)，a3被铁粉还原后继续与丙酮氰醇和硫酸镁的混合物反应得到关键中间体N-甲基-2-氟-4-（1,1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺(a5)；3-三氟甲基-4-氰基苯胺(a6)与硫光气反应得到关键中间体4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(a7)；最后，a5和a7在100℃、微波辐射条件下关环得到恩杂鲁胺。

图2为恩杂鲁胺的合成路线1

2.合成路线2 该路线首先进行关键中间体a7的合成，以a6为起点原料，采用硫光气法合成。然后a7在2-氨基异丁酸的作用下反应得到中间体b3；2-氟-4-溴苯甲酸(b1)与二氯亚砜发生酰化得到酰氯，继续通入甲胺气反应合成得到N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺（b2），最后，b2与b3发生反应合成得到最终产物恩杂鲁胺。

图3为恩杂鲁胺的合成路线2

3.合成路线3 以2-氟-4-溴苯甲酸（b1）为起点原料，加入酰化试剂二氯亚砜参加反应，继而通入甲胺气体生成2-氟-4-溴苯甲酰胺（b2），b2在氯化亚铜的催化作用下与2-氨基异丁酸发生乌尔曼反应生成得到中间体(c3)，c3在碘甲烷的甲基化作用下得到关键中间体N-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸甲酯(c4)；a6在硫代光气的作用下反应生成异硫氰酸酯类化合物4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(a7)；最后，中间体c4和a7通过酯交换反应关环得到目标化合物恩杂鲁胺。

图4为恩杂鲁胺的合成路线3

4.合成路线4 首先，2-氟-4-溴苯甲酸（b1）先后与二氯亚砜、甲胺气发生反应得到酰胺（b2），之后向b2中加入氨化剂2-氨基异丁酸与氯化亚铜反应得到氨基酸产物（c3），接着，向c3反应液中加入偶联剂1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（EDCI），继续加入3-三氟甲基-4-氰基苯胺反应得到4-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（d4）,最后，d4在硫光气的作用下反应生成恩杂鲁胺粗品，柱层析纯化后得到最终产物恩杂鲁胺。

图5为恩杂鲁胺的合成路线4

5.合成路线5 首先，将2-氟-4-溴苯甲酸（b1）制备成酰胺（b2），然后，陆续投入反应物2-甲基丙氨酸、无水碳酸钾以及催化剂碘化亚铜等加热反应，然后加入烷基化试剂生成酯；最后一步加入关键中间体a7发生Bucherer-Bergs反应得到目标产物恩杂鲁胺。该方法反应过程简易，无需中间体分离。

图6为恩杂鲁胺的合成路线5

6.合成路线6 首先，在2-氟-4-硝基苯甲酸（a2）中陆续加入二氯亚砜、40%甲胺水溶液反应生成酰胺产物a3，之后a3被铁粉还原得到a4，接着加入碘化钾、2-溴异丁酸甲酯、N,N-二异丙基乙胺等密闭48h反应得到关键中间体f5；a6经硫光气反应合成得到4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(a7)；最后，f5和a7关环合成得到恩杂鲁胺。

图7为恩杂鲁胺的合成路线6

【应用】　

恩杂鲁胺目前几乎可应用于前列腺癌各个阶段，如化疗前晚期患者，可显著延缓患者化疗开始的时间。另外对化疗后CRPC及mCRPC，恩杂鲁胺可明显改善患者总生存时间及无进展生存时间。

【不良反应】

恩杂鲁胺最常见的不良反应（多于5%的患者发生）为虚弱、乏力和疲劳，其他常见的不良反应还包括：腰痛、腹泻、关节痛、潮热、血管神经性水肿、肌肉骨骼痛、头痛、上呼吸道感染、肌肉无力、头晕、失眠、下呼吸道感染、血尿、感觉异常、焦虑和高血压，极少数出现癫痫发作。

【主要参考资料】

[1]曾令康. 前列腺癌治疗药物恩杂鲁胺的合成研究[D].武汉工程大学,2016.

[2]王婷婷,刘敏,张玉,周微.恩杂鲁胺:治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的新药[J].中国新药与临床杂志,2017,36(05):245-248.