一步法合成4-甲氨基吡啶及其在有机合成中的应用

背景技术

4-甲氨基吡啶(CAS No:3731-53-1)，密度:1.053g/cm3，熔点:-8℃(lit.)，沸点：230℃ at 760 mmHg，闪点:108.3℃，作为甲氨基吡啶类化合物中的一种，是一类重要的化工原料中间体，广泛应用于农药、医药及生命科学等领域，具有广阔的应用前景。

合成甲氨基吡啶的方法较多,例如,Kaczmarek, Lukasz, Balicki, Roman Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung,1994，vol. 336，#8 p.695-697报道了用吡啶-4-甲醛肟经一步反应得到4-甲氨基吡啶。但是,现有技术中公开的甲氨基吡啶的合成方法普遍都存在反应条件要求高、三废污染多、需要多步反应导致收率低等问题。

合成方法

(1)压力反应釜中加入200kg 4-氰基吡啶、1000kg甲醇，搅拌溶解后加入6kg钯负载量为5%的钯碳催化剂；

(2)用氮气置换三次后，在搅拌状态下通入60kg氨气；

(3)通入氢气，在氢气压力2.0MPa、温度30℃下反应6h；

(4)冷却至室温后过滤，滤渣为钯碳催化剂回收备用；对滤液在65℃、-0.1MPa下进行减压蒸馏，得到产物4-甲氨基吡啶，为无色透明黏稠状液体，蒸馏出的反应溶剂甲醇回收备用；

产物4-甲氨基吡啶的收率为92.93%，GC(气相色谱法)检测其纯度为99.91%^[1]。

合成应用^[2~3]

1、专利CN106565599A介绍了一种有较强的逆转肿瘤多药耐药(MDR)作用，活性远高于维拉帕米，并且具有较小的细胞毒性的一类化合物的制备方法，其中中间体2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)盐酸的制备中，将2-氯烟酸(25.3mmol)、氧化铜(催化量)、碳酸钾(25.3mmol)加入到100ml的圆底烧瓶中，常温搅拌20min，加入4-甲氨基吡啶(50.6mmol)，110℃加热2h。后加入乙酸乙酯搅拌至室温，抽滤，滤饼先用乙酸乙酯洗2遍，水(20ml)溶解，4N盐酸调至pH5~6，静置析出，抽滤，滤饼烘干，得到粗品，乙醇热打浆进一步纯化，抽滤，得灰白色固体5.16g，产率89%，熔点:197-199℃。

2、专利CN201811422337.6从SE抑制剂和CYP51抑制剂的分子结构出发，考察这两类抑制剂具有共同的结构特征，设计并合成了一系列新的酰胺吡啶类类衍生物，使其具有双靶点特性。其中，N-(2-氧代-2-((吡啶-4-甲基)氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的制备，将PyBOP(1.1eq) 和(2-萘基)甘氨酸(1eq)分别添加到DMF中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入4-甲氨基吡啶(1.1eq)和DIEA (4eq)，在80℃下加热7小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相在Na2S04上过夜干燥，真空下除去溶剂。将所得固体干燥，得到所需化合物。

参考文献

[1]西安凯立新材料股份有限公司. 一步法合成甲氨基吡啶类化合物的方法:CN201910916478.1[P]. 2019-12-24.

[2]中国药科大学. 2?氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用:CN201610463182.5[P]. 2017-04-19.

[3]聊城大学. 酰胺吡啶类衍生物及其用途:CN201811422337.6[P]. 2020-07-03.