4-甲氨基吡啶的制备及其应用

简介

4-甲氨基吡啶的CAS号是1121-58-0，分子式是C6H8N2，分子量是108.14，熔点是124-125°C(lit.)，沸点是100°C/0.1mmHg(lit.)，密度是1.0275，折射率是1.5560(estimate)，以及酸度系数(pKa)是9.65(＋1)(20°C)。

图1 4-甲氨基吡啶的结构式。

合成

图2 4-甲氨基吡啶的合成路线[1-2]。

步骤1：将六水合氯化铝（AlCl3·6H2O，0.51 g，2 mmol）和2-ATA（HOOC-C6H3NH2-COOH，0.56 g，3 mmol）在DMF（99.9%，40 mL）中的溶液在130°C下在聚四氟乙烯衬里高压釜中保持72 h。然后，通过离心分离（5000 g，10 min）将固体从溶液中分离出来，并在超声波作用下用DMF洗涤20 min。然后，在室温下用甲醇洗涤，用过热（70℃）甲醇洗涤5 h，并在80℃下真空干燥，直到达到恒重。元素分析，计算。（单位电池，Al816C6528H4896N816O4352）：Al，11.8；N、 6.13%；发现：Al，12.1；C、 43.4分；H、 3.52节；N、 6.34%。

步骤2：MOF-4-MAP共轭物（NH2-MIL-101（Al）-4-MAP和NH2-MIL-53（A1）-4-MAP）。将干燥MOF（1g）悬浮在10mL无水DMF中，并进行短暂的超声处理。添加368 mg（1 mmol）亚油酸双（N-羟基琥珀酰亚胺酯）（二琥珀酰基亚油酸盐，或DSS）存于1 mL DMF中的溶液，并在室温下将所得悬浮液搅拌2天；固体通过离心分离，用甲醇洗涤三次，并在真空下干燥。将改性MOF与含有108 mg（1 mmol）4-甲氨基吡啶的10 mL干DMF混合，并将悬浮液在室温下保持2天。固体通过离心分离，放入过量甲醇中，并短暂超声处理；然后再次通过离心分离固体。经过三次洗涤循环后，得到终产物4-甲氨基吡啶。合成路线如图2所示。

图3 4-甲氨基吡啶的合成路线[3]。

将卤代芳基（10.0 mmol）、30%甲胺水溶液（5.4mL，50 mmol），铜粉（0.032 g，0.5 mmol）和搅拌棒的混合物密封在30 mL螺旋管中，并在100°C的油浴中进行电磁搅拌。在反应过程中，大部分铜粉被溶解。在反应完成或进行到表1-3中的时间后，将反应混合物冷却到室温，并添加乙酸乙酯（20 mL）以提取芳胺。分离有机层，并用乙酸乙酯（3 x 10 mL）萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的萃取物，并在减压下除去溶剂，得到通过硅胶柱层析纯化的粗产物（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯）。纯产品。4-甲氨基吡啶（表2-21）4-溴吡啶（1.580 g，10 mmol）、甲胺水溶液（5.4 mL，5 eq）、铜粉（0.032 g，5 mol%）的反应0.988 g（91.4%），得到终产物4-甲氨基吡啶。1H核磁共振（300 MHz，d 6-DMSO）δ（ppm）：2.70-2.72（d，J=4.5 Hz，3H），6.46-6.48（d，J=5.1 Hz，2H），8.04-8.06；13C核磁共振（75 MHz，d 6-DMSO）δ（ppm）：28.0，106.3，148.7，153.9。合成路线如图3所示。

应用

吡啶是一类重要的医药中间体，其衍生物是糖尿病药物、抗抑郁药物、抗肿瘤药物、局麻药物、降压药物等多种高附加值药物的中间体[4]。其中4-甲氨基吡啶是一种重要的药物中间体，在降血压、抗肿槪、抗球虫病等医药领域内均有应用[5-6]。4-甲氨基吡啶是重要的新型杂环类有机中间体，目前国内尚没有真正意义上的工业化装置来生产。此外其还是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业。由于吡嗪环具有生物活性，在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中是一个热点领域[7]。此外4-甲氨基吡啶具有特殊的化学性质和药用活性,是许多医药、农药的中间体,应用前景非常广阔。其还可用作医药及医药中间体、染发助剂、聚和物稳定剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂等等[8-10]。

参考文献

[1] D. Maiti, B.P. Fors, J.L. Henderson, Y. Nakamura, S.L. Buchwald, Palladium-catalyzed coupling of functionalized primary and secondary amines with aryl and heteroaryl halides: two ligands suffice in most cases, Chem. Sci. 2(1) (2011) 57-68.

[2] R. Tang, S. Luo, Methacrylic ortho-ester monomer and preparation method and application of amphiphilic block copolymers thereof, Anhui University, Peop. Rep. China . 2014, p. 16pp.

[3] M. Jovanovic, M. Gruden-Pavlovic, M. Zlatovic, Stabilizing non-covalent interactions of ligand aromatic moieties and proline in ligand-protein systems, Monatsh. Chem. 146(2) (2015) 389-397.

[4] P.J. Conn, C.R. Hopkins, C.W. Lindsley, C.M. Niswender, D.W. Engers, J. Panarese, S. Bollinger, J. Engers, Preparation of benzoxazole- and benzisoxazole-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction, Vanderbilt University, USA . 2016, p. 157pp.

[5] F. Panahi, R. Fareghi-Alamdari, S. Khajeh Dangolani, A. Khalafi-Nezhad, M. Golestanzadeh, Graphene Grafted N-Methyl-4-pyridinamine (G-NMPA): An Efficient Heterogeneous Organocatalyst for Acetylation of Alcohols, ChemistrySelect 2(1) (2017) 474-479.

[6] P. Huang, D. Yan, W. Huang, X. Zhu, Y. Zhou, Amphipathic conjugate antitumor nanomedicine with effect in reversing multidrug resistance of tumor, its preparation method and application, Shanghai Jiao Tong University, Peop. Rep. China . 2017, p. 19pp.

[7] F. Wang, B.-L. Hu, L. Liu, H.-Y. Tu, X.-G. Zhang, One-Pot Synthesis of Quinoxalinones via Tandem Nitrosation/Cyclization of N-Aryl Cyanoacetamides, J. Org. Chem. 82(20) (2017) 11247-11252.

[8] L. Du, Y. Li, Q. Wu, L. Yang, X. Wang, Z. Hu, Metal-free carbon-based electrocatalyst for promoting lithium polysulfide conversion in lithium-sulfur battery, Nanjing University, Peop. Rep. China . 2018, p. 13pp.

[9] Y. Zhao, H. Wang, G. Li, Y. Jiang, X. Li, L. Zhou, Y. Liu, Preparation of substituted heterocyclyl amides as Rho-associated protein kinase inhibitor and their use for treating or preventing diseases mediated by the Rho-associated protein kinase, Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2019, pp. 272pp., Cont.-in-part of Appl. No. PCT/CN2017/091085.

[10] Y. Qi, Y. Fan, L. Ju, Simple preparation of highly selective apatinib, Xinfa Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2019, p. 9pp.