一种制备磺达肝癸钠的新工艺方法

磺达肝癸钠是人工合成的肝素类药物，主要用于预防静脉血栓栓塞。磺达肝癸钠是由化学合成获得的结构确定的单一化合物，具有确定的分子量。是目前最高效的高选择性的Xa因子抑制剂。与动物来源的LMWH不同，磺达肝癸钠是结构单一的纯净物，而LMWH是由结构无法明确表征的混合物组成。磺达肝癸钠是低分子量肝素的活性部位肝素抗凝特征戊糖片段的类似物，能可逆的与抗凝血酶（AT）结合，使AT抑制剂Xa的活性增大300倍，从而有效的抑制了凝血级联反应。很重要的一点：与LMWH不同，它不与血小板结合，不影响血小板功能及其聚集和凝血酶原时间，而这些正是导致LMWH出血风险的原因；它也不与血小板因子4（PF4）作用，临床罕有HIT发生。体外试验显示，即时在很高的药物浓度下，磺达肝癸钠也不会活化血小板，而LMWH在临床治疗浓度下即可激活血小板。临床数据表明，在骨科手术，肺血栓和急性冠脉综合症等的抗栓治疗中，磺达肝癸钠的治疗效果均不低于LMWH，出血相对风险降低50%以上。 

虽然磺达肝癸钠的临床表现出非常出色的疗效，但由于其结构复杂，合成路线长，合成难度大，生产成本高昂，限制了它的推广应用。而造成其成本高昂的一个重要的原因就是其重要的中间体五糖的合成收率偏低，成本居高不下。 

制备方法

中间体化合物II即(2-叠氮-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2，3-二-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖醛酸)-(1，4)-O-(2-叠氮-2-脱氧-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(3-O-苄基-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸)-(1，4)-2-叠氮-3-O-苄基-2-脱氧-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备方法：

将全保护戊糖原料I(5g，2.7mmol)溶于四氢呋喃/水(60mL)(7∶3，v/v)中，0℃下滴加1M NaOH(100mL)溶液，25℃搅拌过夜。HPLC显示反应完成，旋蒸除去体系中四氢呋喃，得到水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥。旋蒸蒸除乙酸乙酯，得到白色固体4.5g，HPLC检测纯度为92.6％(图1)，收率为98.4％。

中间体化合物III即(2-叠氮-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2，3-二-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖醛酸甲酯)-(1，4)-O-(2-叠氮-2-脱氧-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(3-O-苄基-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸甲酯)-(1，4)-2-叠氮-3-O-苄基-2-脱氧-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备方法：

将全水解产物II(4.5g，2.82mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸氢钟(1.1g，11.28mmol)，搅拌，加入碘甲烷(1.6g，11.28mmol)，反应过夜。HPLC显示反应完成；使用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到粗品甲酯化产物，将粗品直接上样于硅胶柱，使用DCM/MeOH洗脱，旋干，得到4g白色固体，HPLC检测纯度为98.32％(图2)，收率为87.3％。

中间体化合物IV即(2-叠氮-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2，3-二-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖醛酸甲酯)-(1，4)-O-(2-叠氮-2-脱氧-3，6-二-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(3-O-苄基-2-O-磺酸钠-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸甲酯)-(1，4)-2-叠氮-3-O-苄基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备方法：

将甲酯化产物(4g，2.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入三氧化硫三甲胺络合物(3.4g，24.4mmol)，40℃油浴中反应50h。HPLC结果显示反应完成；将反应液直接上样于Sephadex LH-20柱，使用DCM/MeOH洗脱，旋干，上样于Dowex 50w X 4阳离子树脂柱，使用MeOH/H2O洗脱，旋干，称量4.5g，HPLC检测纯度为99.36％(图3)，收率为85.6％。

中间体化合物V即(2-叠氮-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2，3-二-O-苄基-β-D-吡喃型葡萄糖醛酸钠)-(1，4)-O-(2-叠氮-2-脱氧-3，6-二-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(3-O-苄基-2-O-磺酸钠-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸钠)-(1，4)-2-叠氮-3-O-苄基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备：

称取氧磺化产品IV(4.5g)溶于甲醇和H2O(9∶1)混合液(60mL)，在室温下滴加1NNaOH(60mL)，室温下搅拌过夜。HPLC检测反应完成。旋蒸除去体系中甲醇，水，得到含盐固体加入甲醇，减压过滤生成的盐，滤液减压旋干，得到4g固体，HPLC检测纯度为95.63％(图4)，产品不经纯化，直接进行下一步，收率为90.1％。

中间体化合物VI即(2-氨基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(β-D-吡喃型葡萄糖醛酸钠)-(1，4)-O-(2-氨基-2-脱氧-3，6-二-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2-O-磺酸钠-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸钠)-(1，4)-2-氨基-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备：

称取中间体化合物V(4g)溶于甲醇/水(9∶1)(50mL)中，加入至氢气反应瓶中，加入氢氧化钯/炭(1.5g)，氢气提供0.6-0.8MPa压力，40℃搅拌20h后，HPLC检测反应完成，减压过滤，滤液旋干后得到2.5g固体，HPLC检测纯度为99.42％(图5)，收率为95.6％。产品不经纯化，直接进行下一步。

磺达肝癸钠即(2-氨基磺酸钠-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(β-D-吡喃型葡萄糖醛酸钠)-(1，4)-O-(2-氨基磺酸钠-2-脱氧-3，6-O-二磺酸钠-α-D-吡喃型葡萄糖)-(1，4)-O-(2-O-磺酸钠-α-L-吡喃型艾杜糖醛酸钠)-(1，4)-2-氨基磺酸钠-2-脱氧-6-O-磺酸钠-α-D吡喃型葡萄糖甲基苷的制备：

将氢化产品VI(2.5g，1.81mmol)溶于H2O(100mL)中，滴加碳酸氢钠水溶液，使反应体系pH＝11；加入三氧化硫三甲胺络合物(8.6g，54.3mmol)，使用0.2M NaOH维持pH＝9。反应3小时；HPLC监测反应完全；反应液上样于Sephadex G-25柱，使用水为流动相洗脱，旋干，得到2.5g固体，HPLC检测纯度为97.57％(图6)，收率为79.6％。